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Proteína quinasa C tipo zeta

La proteína quinasa C, zeta ( PKCζ ), también conocida como PRKCZ , es una proteína en humanos que está codificada por el gen PRKCZ . El gen PRKCZ codifica al menos dos transcripciones alternativas, la PKCζ de longitud completa y una forma truncada N-terminal PKMζ . Se cree que PKMζ es responsable de mantener los recuerdos a largo plazo en el cerebro. [5] La importancia de PKCζ en la creación y mantenimiento de la potenciación a largo plazo fue descrita por primera vez por Todd Sacktor y sus colegas en el SUNY Downstate Medical Center en 1993. [6]

Estructura

La PKC-zeta tiene un dominio regulador N-terminal , seguido de una región bisagra y un dominio catalítico C-terminal . Los segundos mensajeros estimulan las PKC uniéndose al dominio regulador, translocando la enzima del citosol a la membrana y produciendo un cambio conformacional que elimina la autoinhibición de la actividad de la proteína quinasa catalítica de la PKC . La PKM-zeta, una isoforma específica del cerebro de la PKC-zeta generada a partir de una transcripción alternativa, carece de la región reguladora de la PKC-zeta de longitud completa y, por lo tanto, es constitutivamente activa. [7]

PKMζ es el dominio catalítico independiente de PKCζ y, al carecer de un dominio regulador autoinhibitorio de la PKCζ de longitud completa, es constitutiva y persistentemente activa, sin la necesidad de un segundo mensajero. Originalmente se pensó que era un producto de escisión de la PKCζ de longitud completa, una isoforma atípica de la proteína quinasa C (PKC). Al igual que otras isoformas de PKC, PKCζ es una serina/treonina quinasa que agrega grupos fosfato a las proteínas diana . Es atípica en el sentido de que, a diferencia de otras isoformas de PKC, PKCζ no requiere calcio o diacilglicerol (DAG) para activarse, sino que depende de un segundo mensajero diferente, presumiblemente generado a través de una vía de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3-quinasa). Ahora se sabe que PKMζ no es el resultado de la escisión de PKCζ de longitud completa, sino que, en el cerebro de los mamíferos, se traduce a partir de su propio ARNm específico del cerebro , que es transcrito por un promotor interno dentro del gen PKCζ. [7] El promotor de PKCζ de longitud completa es en gran medida inactivo en el prosencéfalo y, por lo tanto, PKMζ es la forma dominante de ζ en el prosencéfalo y el único PKM que se traduce a partir de su propio ARNm.

Función

PKCζ

Las isoformas atípicas de la PKC (aPKC) [zeta (esta enzima) y lambda/iota ] desempeñan papeles importantes en el transporte de glucosa estimulado por la insulina . Los adipocitos humanos contienen PKC-zeta, en lugar de PKC-lambda/iota, como su aPKC principal. La inhibición de la enzima PKCζ inhibe el transporte de glucosa estimulado por la insulina, mientras que la activación de PKCζ aumenta el transporte de glucosa. [8]

PKMζ

Se cree que la PKMζ es responsable de mantener la fase tardía de la potenciación a largo plazo (LTP). [9] [10] [11] [12] La LTP es uno de los principales mecanismos celulares que se consideran ampliamente subyacentes al aprendizaje y la memoria . [13] Esta teoría surgió de la observación de que la PKMζ perfundida en las neuronas causa potenciación sináptica, y los inhibidores selectivos de la PKMζ como el péptido inhibidor zeta (ZIP), cuando se aplican una hora después de la tetanización, inhiben la fase tardía o el mantenimiento de la LTP. Por lo tanto, se pensó que la PKMζ era necesaria y suficiente para mantener la LTP. El trabajo posterior mostró que la inhibición de la PKMζ revirtió el mantenimiento de la LTP cuando se aplicó hasta 5 horas después de que se indujo la LTP en cortes de hipocampo y después de 22 horas in vivo . La inhibición de PKMζ en animales en comportamiento borró los recuerdos espaciales a largo plazo en el hipocampo que tenían hasta un mes de antigüedad, sin afectar los recuerdos espaciales a corto plazo, [11] y borró los recuerdos a largo plazo para el condicionamiento del miedo y la evitación inhibitoria en la amígdala basolateral . [14] Cuando se inyectó ZIP en las cortezas sensoriomotoras de ratas , borró los recuerdos musculares para una tarea, incluso después de varias semanas de entrenamiento. [15] PKMζ puede formar un ciclo de retroalimentación positiva autoperpetuante que puede persistir durante meses para mantener recuerdos a muy largo plazo. [5]

En el neocórtex , que se cree que es el sitio de almacenamiento de la mayoría de los recuerdos a largo plazo, la inhibición de PKMζ borró los recuerdos asociativos de aversión condicionada al sabor en la corteza insular , hasta 3 meses después del entrenamiento. [16] [17] La ​​proteína también parece estar involucrada, a través del núcleo accumbens , en la consolidación y reconsolidación de la memoria relacionada con la adicción a las drogas. [18] Aunque los resultados de los ratones PKCζ/PKMζ-null demuestran que la LTP y la memoria parecen en gran medida iguales a los ratones de tipo salvaje, [19] [20] se demostró que la función normal de PKMζ en la LTP y el almacenamiento de la memoria a largo plazo estaba compensada por la otra isoforma atípica de PKC, PKCι/λ en el knock-out. [21] [22] [23]

La alteración de PKMζ puede estar implicada en la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer . [24]

Inhibidores

Interacciones

Se ha demostrado que PRKCZ interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional