El factor inductor de diferenciación (DIF) pertenece a una clase de moléculas efectoras que inducen cambios en la química celular, inhibiendo el crecimiento y promoviendo la diferenciación del tipo celular . Este nombre se le ha dado a varios factores antes de que quedara claro si eran efectores iguales o diferentes. Los DIF han despertado interés por sus posibles propiedades inhibidoras de tumores . [1] Los DIF también se han utilizado para ayudar a regular el crecimiento de las plantas.
Dictyostelium discoideum se ha utilizado desde la década de 1940 para estudiar la biología celular y del desarrollo. [2] Es muy adecuado para esta investigación porque solo desarrolla dos tipos de células (tallo y espora) durante la morfogénesis . Cada tipo de célula tiene un origen físico distinto dentro del organismo; células prepedal que provienen del lado anterior y células preesporas del lado posterior. La evidencia preliminar mostró que la diferenciación de parches densos de células anteriores al tallo fue inducida por AMP cíclico (AMPc) junto con "un factor" que probablemente tenía un peso molecular bajo y podía difundirse a través de las membranas. [3] Las estructuras de DIF-1, DIF-2 y DIF-3 se identificaron como estos factores para la diferenciación de los tallos y posteriormente se sintetizaron para futuras investigaciones sobre las implicaciones para la biología del desarrollo. [4] [5] Los DIF 1-3 son hexafenonas cloradas (fenilalcan-1-onas, con sustitución de cloro, hidroxi y metoxi en el anillo de benceno ) y se han aislado del moho limoso Dictyostelium discoideum .
Algunas investigaciones han demostrado que también desempeñan un papel en el control de la quimiotaxis de Dictyostelium discoideum . DIF-1 y DIF-3 están relacionados en estructura y función. DIF-3 se forma a partir del primer paso en la descomposición de DIF-1. En este estado, DIF-3 sólo realiza alrededor del 3,5% de la actividad de su predecesor. DIF-2 no está relacionado con los DIF -1 y -3, pero funciona un 40% tan bien como lo hace DIF-1 para inducir la diferenciación en las células del tallo. A pesar de esta similitud en su función durante la diferenciación, los DIF -1 y -2 actúan de manera muy diferente en el movimiento quimiotáctico de las células hacia el AMPc. DIF-1 tiene un ligero efecto inhibidor sobre el movimiento de las células hambrientas hacia AMPc, mientras que DIF-2 tiene un fuerte efecto positivo sobre el movimiento de estas células hacia AMPc. Se cree que estos efectos se llevan a cabo mediante activaciones de fosfodiesterasa que afectan la producción de cGMP para afectar la quimiotaxis. [6] Un aumento en la quimiotaxis puede estar relacionado con la migración maligna de células cancerosas.
La investigación sobre las propiedades antitumorales de los DIF ha seguido una línea principal; la interrupción de una vía necesaria para el crecimiento incontrolado del cáncer, reduciendo su capacidad proliferativa. Como se mencionó anteriormente, la capacidad de DIF-1 para disminuir el movimiento de las células en proliferación hacia fuentes de energía podría servir como una propiedad antitumoral. En otro ejemplo, se ha demostrado que DIF-1 reduce la proliferación de células de cáncer gástrico mediante la regulación positiva de la vía dependiente de MEK-ERK . [7] Otros estudios han demostrado cuán complicadas pueden ser las interacciones antitumorales de los DIF, especialmente si se consideran los impactos indirectos que los DIF tienen en las moléculas objetivo. Por ejemplo, se ha demostrado que las moléculas similares a DIF inhiben el crecimiento celular y provocan la muerte celular mediante el desacoplamiento en las mitocondrias . [8]
Ya se han investigado derivados de DIF-1 y DIF-3 con resultados iniciales prometedores. Un grupo de derivados produjo dos compuestos similares a DIF-1 que fueron eficaces en la supresión de la producción de IL-2, lo que podría ser útil para controlar las respuestas sépticas y otras infecciones. [9]