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Ciclina E

La ciclina E es un miembro de la familia de las ciclinas .

La ciclina E se une a la Cdk2 de la fase G 1 , que es necesaria para la transición de la fase G 1 a la fase S del ciclo celular que determina el inicio de la duplicación del ADN. El complejo Ciclina E/CDK2 fosforila p27 Kip1 (un inhibidor de la Ciclina D ), marcándolo para su degradación, promoviendo así la expresión de la Ciclina A , lo que permite la progresión a la fase S.

Expresión de ciclinas a través del ciclo celular.
Expresión de ciclinas a través del ciclo celular .

Funciones de la ciclina E

Al igual que todos los miembros de la familia de las ciclinas, la ciclina E forma complejos con quinasas dependientes de ciclina. En particular, la ciclina E se une a CDK2. La ciclina E/CDK2 regula múltiples procesos celulares mediante la fosforilación de numerosas proteínas dependientes.

La ciclina E/CDK2 desempeña un papel fundamental en la fase G1 y en la transición de la fase G1 a la fase S. La ciclina E/CDK2 fosforila la proteína del retinoblastoma (Rb) para promover la progresión de la fase G1. La Rb hiperfosforilada ya no interactuará con el factor transcripcional E2F, por lo que lo liberará para promover la expresión de genes que impulsan a las células a la fase S a través de la fase G1. [1] La ciclina E/CDK2 también fosforila p27 y p21 durante las fases G1 y S, respectivamente. Smad3, un mediador clave de la vía TGF-β que inhibe la progresión del ciclo celular, puede ser fosforilada por la ciclina E/CDK2. La fosforilación de Smad3 por la ciclina E/CDK2 inhibe su actividad transcripcional y, en última instancia, facilita la progresión del ciclo celular. [2] CBP/p300 y E2F-5 también son sustratos de la ciclina E/CDK2. La fosforilación de estas dos proteínas estimula los eventos transcripcionales durante la progresión del ciclo celular. [3] La ciclina E/CDK2 puede fosforilar p220(NPAT) para promover la transcripción del gen de histonas durante la progresión del ciclo celular. [4]

Además de su función en la progresión del ciclo celular, la ciclina E/CDK2 desempeña un papel en el ciclo del centrosoma. Esta función se lleva a cabo mediante la fosforilación de la nucleofosmina (NPM). A continuación, la NPM se libera de su unión a un centrosoma no duplicado, lo que desencadena la duplicación. [5] CP110 es otro sustrato de la ciclina E/CDK2 que participa en la duplicación de los centríolos y la separación del centrosoma. [6] También se ha demostrado que la ciclina E/CDK2 regula la respuesta apoptótica al daño del ADN a través de la fosforilación de FOXO1. [7]

Ciclina E y cáncer

La sobreexpresión de ciclina E se correlaciona con la tumorogénesis. Está implicada en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama, colon, vejiga, piel y pulmón. [8] La amplificación del número de copias de ADN de la ciclina E1 está implicada en el cáncer cerebral. [9] [10] Además de eso, la actividad desregulada de la ciclina E causa anomalías específicas del linaje celular, como una maduración deteriorada debido al aumento de la proliferación celular y la apoptosis o la senescencia. [11] [12]

Varios mecanismos conducen a la expresión desregulada de ciclina E. En la mayoría de los casos, la amplificación génica causa la sobreexpresión. [13] La degradación defectuosa causada por el proteosoma es otro mecanismo. Se encontraron mutaciones de pérdida de función de FBXW7 en varias células cancerosas. FBXW7 codifica proteínas F-box que se dirigen a la ciclina E para la ubiquitinación. [14] La sobreexpresión de ciclina E puede conducir al acortamiento de G1, disminución del tamaño celular o pérdida del requerimiento sérico para la proliferación.

La desregulación de la ciclina E se produce en el 18-22% de los cánceres de mama. La ciclina E es un marcador pronóstico en el cáncer de mama, su expresión alterada aumenta con el aumento del estadio y grado del tumor. [15] Se ha demostrado que las isoformas de ciclina E de bajo peso molecular tienen una gran importancia patogénica y pronóstica para el cáncer de mama. [16] Estas isoformas son resistentes a los CKI, se unen a CDK2 de manera más eficiente y pueden estimular la progresión del ciclo celular de manera más eficiente. Se ha demostrado que son un marcador notable del pronóstico del cáncer de mama en etapa temprana sin afectación de los ganglios linfáticos. [17] Es importante destacar que una investigación reciente señaló que la sobreexpresión de ciclina E es un mecanismo de resistencia al trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+. Por lo tanto, el tratamiento conjunto de trastuzumab con inhibidores de CDK2 puede ser una estrategia válida. [18]

La sobreexpresión de ciclina E está implicada en carcinomas en varios sitios a lo largo del tracto gastrointestinal. Entre estos carcinomas, la ciclina E parece ser más importante en el cáncer de estómago y colon. La sobreexpresión de ciclina E se encontró en el 50-60% de los adenomas y adenocarcinomas gástricos. [19] En ~10% de los carcinomas colorrectales, se encuentra amplificación del gen de ciclina E, a veces junto con la amplificación del gen CDK2. [20]

La ciclina E también es un marcador pronóstico útil para el cáncer de pulmón. Existe una asociación significativa entre la sobreexpresión de ciclina E y el pronóstico del cáncer de pulmón. Se cree que una mayor expresión de ciclina E se correlaciona con un peor pronóstico. [21]

Referencias

  1. ^ Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (septiembre de 1992). "Regulación de las funciones de las proteínas del retinoblastoma mediante la expresión ectópica de ciclinas humanas". Cell . 70 (6): 993–1006. doi :10.1016/0092-8674(92)90249-c. PMID  1388095. S2CID  30799229.
  2. ^ Cooley A, Zelivianski S, Jeruss JS (diciembre de 2010). "Impacto de la sobreexpresión de ciclina E en la actividad de Smad3 en líneas celulares de cáncer de mama". Cell Cycle . 9 (24): 4900–7. doi :10.4161/cc.9.24.14158. PMC 3047813 . PMID  21150326. 
  3. ^ Morris L, Allen KE, La Thangue NB (abril de 2000). "Regulación de la transcripción de E2F por la cinasa ciclina E-Cdk2 mediada a través de coactivadores p300/CBP". Nature Cell Biology . 2 (4): 232–9. doi :10.1038/35008660. PMID  10783242. S2CID  36134762.
  4. ^ Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, Wang J, Qin J, Chow LT, Harper JW (septiembre de 2000). "La fosforilación regulada por el ciclo celular de p220(NPAT) por ciclina E/Cdk2 en los cuerpos de Cajal promueve la transcripción del gen de las histonas". Genes & Development . 14 (18): 2298–313. doi :10.1101/gad.829500. PMC 316935 . PMID  10995387. 
  5. ^ Okuda M, Horn HF, Tarapore P, Tokuyama Y, Smulian AG, Chan PK, Knudsen ES, Hofmann IA, Snyder JD, Bove KE, Fukasawa K (septiembre de 2000). "La nucleofosmina/B23 es un objetivo de CDK2/ciclina E en la duplicación del centrosoma". Celúla . 103 (1): 127–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00093-3 . PMID  11051553. S2CID  18705905.
  6. ^ Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (septiembre de 2002). "CP110, un sustrato de CDK dependiente del ciclo celular, regula la duplicación del centrosoma en células humanas". Developmental Cell . 3 (3): 339–50. doi : 10.1016/s1534-5807(02)00258-7 . PMID  12361598.
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