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Pimagedina

La pimagedina , también conocida como aminoguanidina , es un fármaco en investigación para el tratamiento de la nefropatía diabética que ya no se encuentra en desarrollo como fármaco. [1] La pimagedina funciona como un inhibidor de la diaminooxidasa y la óxido nítrico sintasa . Actúa para reducir los niveles de productos finales de glicación avanzada (AGE) a través de la interacción con 3-desoxiglucosona , glioxal , metilglioxal y dicarbonilos relacionados. Estas especies reactivas se convierten en heterociclos menos reactivos mediante esta reacción de condensación.

Historia

La pimagedina estaba en desarrollo como fármaco para enfermedades renales por la compañía farmacéutica Alteon (ahora conocida como Synvista Therapeutics Inc.) que fue fundada en 1986. [2] En 1987, Alteon adquirió una licencia de propiedad intelectual relacionada con la inhibición de AGE de la Universidad Rockefeller. [3] En 1989, Alteon y Marion Merrell Dow Inc (MMD) entraron en un programa de desarrollo conjunto para pimagedina. [4] En 1992, Alteon obtuvo la licencia de una patente de la Universidad Rockefeller relacionada con el uso de pimagedina para inhibir la formación de AGE. [3] En 1995, Hoechst AG (ahora Sanofi-Aventis) adquirió MMD y posteriormente rescindió su acuerdo con Alteon, lo que llevó a Alteon a detener los ensayos clínicos, lo que causó cierta controversia. [4] En 1997, Alteon y Genentech anunciaron una colaboración según la cual Genentech financiaría el desarrollo de pimagedina y tendría los derechos para vender el fármaco si se aprobaba. [5]

En marzo de 1998, Alteon anunció que se le había recomendado que suspendiera su ensayo de fase III de pimagedina en pacientes con diabetes no dependientes de insulina (tipo II) con nefropatía manifiesta, después de que el comité de monitoreo de seguridad externo del ensayo encontrara un mayor riesgo de efectos secundarios en el grupo de tratamiento. [6] En noviembre de 1998, Alteon anunció que su ensayo de fase III para pimagedina como tratamiento para la enfermedad renal en etapa terminal no había logrado demostrar eficacia, lo que llevó a Carl Gordon, un importante analista de biotecnología, a decir: "Parece que la pimagedina probablemente haya terminado". [7] En febrero de 1999, Genentech finalizó su colaboración con Alteon para desarrollar pimagedina. [8] En abril de 1999, Alteon anunció que dejaría de desarrollar pimagedina como tratamiento para la enfermedad renal en etapa terminal, pero podría considerar continuar el desarrollo en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía manifiesta o enfermedad renal progresiva. [9] Los informes anuales de Alteon de 2000, 2001 y 2002 indicaron que no estaba realizando ningún ensayo clínico sobre pimagedina, pero que estaba buscando socios para el desarrollo conjunto. [10] [11] [12] Los informes anuales de Alteon de 2003 y posteriores no mencionaron que Alteon estuviera buscando socios para pimagedina, [13] lo que indicaba que los esfuerzos para interesar a otras empresas e inversores habían fracasado y que los esfuerzos comerciales para desarrollar pimagedina como fármaco habían terminado. [ cita requerida ]

Química

Síntesis

La síntesis industrial utiliza la reacción entre cianamida e hidrazina en solución acuosa. [14]

El compuesto también se puede obtener a partir de la reducción de nitroguanidina con zinc en ácido acético . [15]

Propiedades

La aminoguanidina es un sólido incoloro soluble en agua y etanol. Es básica y produce sales cuando reacciona con ácidos orgánicos. Como se ha establecido en numerosos estudios cristalográficos , la protonación de la aminoguanidina se produce en el nitrógeno imino. [16] Con el ácido fórmico, se produce la condensación, lo que lleva a la ciclización para dar 3-amino-1,2,4-triazol . [14]

El compuesto reacciona con ácido nitroso en medio ácido para dar 5-aminotetrazol a través del intermediario guanilazida. [14] A pH neutro, la reacción conduce a tetrazeno . [17] La ​​diazotización en ácido acético produce 1,3-di-(tetrazolil)-triazeno. [14]

Referencias

  1. ^ Thornalley, Paul J. (2003). "Uso de aminoguanidina (Pimagedine) para prevenir la formación de productos finales de glicación avanzada". Archivos de bioquímica y biofísica . 419 (1): 31–40. doi :10.1016/j.abb.2003.08.013. PMID  14568006.
  2. ^ "Synvista Therapeutics Inc. - Perfiles de empresas de BioCentury - BCIQ". BioCentury . Consultado el 30 de mayo de 2023 .
  3. ^ ab "Alteon 10-K para el año fiscal que finalizó el 31 de diciembre de 1996". Alteon vía SEC Edgar. 27 de marzo de 1997.
  4. ^ ab Harry Keen; JH Fukker; G Menzinger (19 de julio de 1997). "Cierre temprano del ensayo europeo de pimagedina". The Lancet . 350 (9072). Métricas PlumX: 214–215. doi :10.1016/S0140-6736(97)26029-0. PMID  9250200. S2CID  54316555.
  5. ^ Barbara Marsh (3 de enero de 1998). "Biotech's New Watchword: Partnership" (El nuevo lema de la biotecnología: asociación). Los Angeles Times . Consultado el 17 de agosto de 2017 .
  6. ^ "Alteon podría dejar de recetar pimagedina en pacientes con diabetes no inducida por el medicamento". The Pharma Letter . 19 de marzo de 1998. Consultado el 17 de agosto de 2017 .
  7. ^ "Las acciones de Alteon se desploman por los malos resultados de las pruebas de pimagedina". Fuente de San Diego. 16 de noviembre de 1998. Consultado el 17 de agosto de 2017 .
  8. ^ http://business.globe24h.com/sec/001/06/060000/0000060271.shtml [ enlace roto ]
  9. ^ "La pimagedina de Alteon no cumple con el criterio de valoración principal". The Pharma Letter. 12 de abril de 1999. Consultado el 17 de agosto de 2017 .
  10. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/0000893220-00-000381.txt [ URL del archivo de texto sin formato ]
  11. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322001000240/0000893220-01-000240.txt [ URL del archivo de texto sin formato ]
  12. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322002000222/0000893220-02-000222.txt [ URL del archivo de texto sin formato ]
  13. ^ https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/878903/000089322003000272/0000893220-03-000272.txt [ URL del archivo de texto sin formato ]
  14. ^ abcd Güthner, Thomas; Mertschenk, Bernd; Schulz, Bernd (2006), "Guanidina y derivados", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry , Sociedad Estadounidense del Cáncer, doi :10.1002/14356007.a12_545.pub2, ISBN 978-3-527-30673-2
  15. ^ Smith, GBL; Anzelmi, Edward (1935-12-01). "Reducción de nitroguanidina. III. Síntesis de aminoguanidina 1". Revista de la Sociedad Química Americana . 57 (12): 2730. doi :10.1021/ja01315a510. ISSN  0002-7863.
  16. ^ Adams, JM (1977). "La estructura cristalina del ortofosfato de dihidrógeno de aminoguanidinio". Acta Crystallographica Sección B Cristalografía estructural y química cristalina . 33 (5): 1513–1515. Código Bibliográfico :1977AcCrB..33.1513A. doi :10.1107/S0567740877006402.
  17. ^ Patinkin, Seymour H.; Horwitz, Jerome P.; Lieber, Eugene (1 de febrero de 1955). "La estructura del tetraceno 1,2". Revista de la Sociedad Química Americana . 77 (3): 562–567. doi :10.1021/ja01608a014. ISSN  0002-7863.