La molécula de adhesión de células epiteliales ( EpCAM ), también conocida como CD326 , entre otros nombres, es una glicoproteína transmembrana que media la adhesión célula-célula homotípica independiente de Ca 2+ en los epitelios . [5] EpCAM también participa en la señalización celular, [6] migración, [7] proliferación y diferenciación. [8] Además, EpCAM tiene potencial oncogénico a través de su capacidad para regular positivamente c-myc , e-fabp y ciclinas A y E. [9] Dado que EpCAM se expresa exclusivamente en epitelios y neoplasias derivadas de epitelios , EpCAM se puede utilizar como diagnóstico. Marcador de varios tipos de cáncer. Parece desempeñar un papel en la tumorigénesis y metástasis de carcinomas , por lo que también puede actuar como un potencial marcador pronóstico y como un objetivo potencial para estrategias inmunoterapéuticas. [10]
Descubierto por primera vez en 1979, EpCAM se describió inicialmente como un antígeno de superficie dominante en el carcinoma de colon humano. [11] Debido a su prevalencia en muchos carcinomas, se ha "descubierto" muchas veces diferentes. [12] Por lo tanto, EpCAM tiene muchos alias, los más notables de los cuales incluyen TACSTD1 (transductor de señal de calcio asociado a tumores 1), CD326 (grupo de diferenciación 326) y el antígeno 17-1A. [13]
La expresión de EpCAM no se limita a los carcinomas de colon humanos; de hecho, EpCAM se expresa en una variedad de tejidos epiteliales humanos, carcinomas y células progenitoras y madre . Sin embargo, EpCAM no se encuentra en células no epiteliales ni en cánceres de origen no epitelial. EpCAM se expresa en la membrana basolateral de todos los epitelios simples (especialmente glandulares), pseudoestratificados y de transición. Por el contrario, los epitelios estratificados escamosos normales son negativos para EpCAM. El nivel de expresión puede diferir significativamente entre los tipos de tejido individuales. En el tracto gastrointestinal , el epitelio gástrico expresa niveles muy bajos de EpCAM. Los niveles de expresión son sustancialmente más altos en el intestino delgado y en el colon EpCAM probablemente se expresa en los niveles más altos entre todos los tipos de células epiteliales. [13]
EpCAM frecuentemente está regulado positivamente en los carcinomas, pero no se expresa en los cánceres de origen no epitelial. En las células cancerosas, EpCAM se expresa en un patrón disperso a través de la membrana celular. [14] Sin embargo, la expresión de EpCAM en los carcinomas es a menudo heterogénea; Algunas células de un tumor tienen más EpCAM que otras células del mismo tumor.
Los carcinomas escamosos a menudo expresan EpCAM, mientras que las células escamosas normales no expresan EpCAM. La expresión de EpCAM difiere entre los diferentes tipos de carcinomas de células renales y la expresión de EpCAM aumenta durante el desarrollo de la resistencia a los andrógenos en el cáncer de próstata . [15] Todo esto apunta hacia la utilidad de EpCAM como herramienta de diagnóstico para diversos cánceres.
Aunque se identifica como una molécula de adhesión celular, EpCAM no se parece estructuralmente a ninguna de las cuatro familias principales de moléculas de adhesión celular , a saber, cadherinas , integrinas , selectinas y miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas . [13]
EpCAM es una proteína de membrana tipo I glicosilada de 30 a 40 kDa. La secuencia de la molécula EpCAM predice la presencia de tres posibles sitios de glicosilación ligados a N. Está compuesto por 314 aminoácidos . EpCAM consta de un dominio extracelular (242 aminoácidos) con dominios similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y tiroglobulina , un dominio transmembrana único (23 aminoácidos) y un dominio intracelular corto (26 aminoácidos). [10] El dominio extracelular a veces se denomina EpEX y el dominio intracelular a veces se denomina EpICD. [14]
Actualmente se está dilucidando la función exacta de EpCAM, pero EpCAM parece desempeñar muchas funciones diferentes.
Se descubrió por primera vez que EpCAM desempeñaba un papel en la adhesión de células homotípicas. [5] Esto significa que EpCAM en la superficie de una célula se une a EpCAM en una célula vecina, manteniendo así las células juntas. Las adherencias mediadas por EpCAM son relativamente débiles, en comparación con otras moléculas de adhesión, como las cadherinas clásicas.
Se requiere EpICD para que EpCAM medie la adhesión intercelular; EpCAM media la adhesión intercelular y se asocia con el citoesqueleto de actina a través de EpICD. [dieciséis]
EpCAM tiene un impacto negativo sobre las adherencias mediadas por cadherinas. La sobreexpresión de EpCAM no altera el nivel celular total general de cadherinas, sino que disminuye la asociación del complejo cadherina/ catenina en el citoesqueleto . A medida que aumenta la expresión de EpCAM, la cantidad total de α-catenina disminuye, mientras que los niveles celulares de β-catenina permanecen constantes. [17]
La actividad adhesiva homotípica ha sido cuestionada, ya que una variedad de experimentos bioquímicos in vivo e in vitro no han logrado detectar interacciones trans. [18] La actividad proadhesiva de EpCAM podría explicarse mediante modelos alternativos, [19] basados en su capacidad para regular la señalización de PKC y la actividad de miosina. [20]
Recientemente, se ha descubierto que EpCAM contribuye al mantenimiento de uniones estrechas. [21]
La proliferación activa en varios tejidos epiteliales se asocia con una expresión aumentada o de novo de EpCAM. Esto es especialmente evidente en tejidos que normalmente revelan niveles bajos o nulos de expresión de EpCAM, como el epitelio escamoso. El nivel de expresión de EpCAM se correlaciona con la actividad proliferativa de las células intestinales y se correlaciona inversamente con su diferenciación. [8]
EpCAM se puede escindir, lo que confiere a la molécula potencial oncogénico . Tras la escisión, el dominio extracelular (EpEX) se libera en el área que rodea la célula y el dominio intracelular (EpICD) se libera en el citoplasma de la célula. EpICD forma un complejo con las proteínas FHL2, β-catenina y Lef dentro del núcleo. Luego, este complejo se une al ADN y promueve la transcripción de varios genes. Los objetivos de la regulación positiva incluyen c-myc , e-fabp y ciclinas A y E. [6] Esto tiene el efecto de promover el crecimiento tumoral. Además, el EpEX que se ha escindido puede estimular la escisión de moléculas de EpCAM adicionales, lo que da como resultado un circuito de retroalimentación positiva . [14] La cantidad de β-catenina en el núcleo puede modular el nivel de expresión de EpCAM. [22]
EpCAM también puede desempeñar un papel en la transición mesenquimatosa epitelial (EMT) en los tumores, aunque sus efectos exactos no se conocen bien. Su capacidad para suprimir la E-cadherina sugiere que EpCAM promovería la EMT y la metástasis tumoral, pero sus propiedades de adhesión celular homotípicas pueden contrarrestar su capacidad para suprimir la E-cadherina. [23] Los resultados de diferentes estudios a menudo son contradictorios. En un estudio, por ejemplo, el silenciamiento de EpCAM con ARN de interferencia corto (ARNip) condujo a una reducción de la proliferación, migración e invasión de células de cáncer de mama in vitro [7] , lo que respalda el papel de EpCAM en la promoción de la EMT. En otro estudio, se descubrió que las células sometidas a EMT regulaban negativamente EpCAM. [24] En un estudio, los tumores epiteliales a menudo fueron fuertemente positivos para EpCAM, pero los tumores mesenquimales solo mostraron una positividad débil y ocasional. [15] Se ha sugerido que la expresión de EpCAM se regula negativamente durante la EMT, pero luego se regula positivamente una vez que la metástasis alcanza su futuro sitio tumoral. [25]
Se ha especulado que dado que EpCAM en los epitelios normales se expresa principalmente en la membrana basolateral, sería mucho menos accesible para los anticuerpos que EpCAM en el tejido canceroso, donde se distribuye homogéneamente en la superficie de las células cancerosas. Además de sobreexpresarse en muchos carcinomas, EpCAM se expresa en células madre cancerosas, lo que convierte a EpCAM en un objetivo atractivo para la inmunoterapia . Sin embargo, la expresión heterogénea de EpCAM en carcinomas y el hecho de que EpCAM no es específico de un tumor (es decir, se encuentra en el epitelio normal) genera preocupación de que la inmunoterapia dirigida a EpCAM pueda tener efectos secundarios graves. [13] A medida que se comprende mejor el papel de EpCAM en la señalización de las células cancerosas, la señalización de EpCAM, en lugar de la propia EpCAM, puede ser un objetivo para la intervención terapéutica. [14]
Edrecolomab , catumaxomab , nofetumomab y otros anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse a él. [10] [26]
EpCAM a menudo se sobreexpresa en ciertos carcinomas , incluido el cáncer de mama , el cáncer de colon y el carcinoma de células basales de piel. [28] Por lo tanto, el diagnóstico de tales afecciones puede ser asistido por inmunohistoquímica utilizando BerEp4 , que es un anticuerpo contra EpCAM. [28]
Un problema en EpCAM puede causar indirectamente el síndrome de Lynch , [29] un trastorno genético que conduce a un mayor riesgo de cáncer. La eliminación de una porción del extremo 3' del gen EpCAM provoca la inactivación epigenética del gen MSH2 al hipermetilar la región promotora del gen MSH2.
Las mutaciones en EpCAM también se han asociado con la enteropatía congénita en penachos [30] , que causa diarrea intratable en los recién nacidos.
This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.