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USP18

La peptidasa específica de ubiquitina 18 ( USP18 ), también conocida como UBP43 , es un represor del receptor de interferón tipo I y una isopeptidasa . En los seres humanos, está codificada por el gen USP18 . [5] La USP18 es inducida por la respuesta inmune a los interferones de tipo I y III , y actúa como regulador negativo del interferón de tipo I, pero no del de tipo III. La pérdida de USP18 da como resultado una mayor capacidad de respuesta a los interferones de tipo I y una enfermedad autoinflamatoria potencialmente mortal en los seres humanos debido a la función reguladora negativa de la USP18 en la transducción de señales del interferón . Independientemente de esta actividad, la USP18 también es miembro de la familia de enzimas de proteasas desubiquitinantes . Se sabe que elimina los conjugados de ISG15 de una amplia gama de sustratos proteicos, un proceso conocido como deISGilación. [5]

Estructura

El gen USP18 consta de 11 exones que codifican una proteína de 43 kDa. La proteína USP18 adopta la estructura característica de las proteasas específicas de ubiquitina (USP), que consiste en un dominio de dedo, palma y pulgar . En la interfaz del dominio de palma y pulgar se encuentra el sitio catalítico compuesto por la tríada de proteasas de cisteína (cisteína, una histidina y un aspartato o asparagina). [6] El extremo C de USP18 es el principal responsable de la regulación negativa de la señalización del interferón-I. [7]

Función

Tras su inducción por interferones tipo I (IFN-I), la USP18 lleva a cabo tres interacciones funcionales:

Regulación de la señalización de IFN-I

La USP18 inhibe la señalización de IFN-I al interrumpir el complejo receptor y la posterior vía de señalización JAK-STAT . La USP18 se une a la subunidad 2 del receptor de IFN (IFNAR2) , lo que conduce al desplazamiento de la cinasa Janus 1. [ 7] [8] y la disociación del complejo citocina-receptor. [9] Este proceso requiere que STAT2 dirija la USP18 al receptor [10] [11] [12] Estos eventos terminan la señalización y llevan a las células a un estado refractario con una sensibilidad disminuida a la estimulación futura. [8]

desGilación

Utilizando el dominio isopeptidasa, la USP18 desconjuga específicamente el ISG15 (gen 15 estimulado por interferón) de las proteínas marcadas. [13] Esta reacción se denomina des-ISGilación, ya que la conjugación inicial de ISG15 con proteínas recién sintetizadas se denomina ISGilación, un proceso similar a la ubiquitinación . Sin embargo, a diferencia de otras enzimas desubiquitinantes, la USP18 es específica de ISG15 y no exhibe reactividad cruzada con la ubiquitina. Las consecuencias de la ISGilación y la des-ISGilación no se comprenden por completo. [14]

Estabilización

La USP18 se estabiliza mediante ISG15, pero independientemente de la conjugación similar a la ubiquitina. [15] Sin la estabilización mediada por ISG15, la USP18 se degrada en el proteasoma . Esta relación existe en la USP18/ISG15 humana, canina y porcina , [16] pero está ausente en los sistemas murinos . [17]

Factor promotor de la infección por VIH

Los macrófagos y las células dendríticas suelen ser el primer punto de contacto con los patógenos, incluidos los lentivirus . Los factores de restricción del huésped, incluido SAMHD1 , median la respuesta inmunitaria innata contra estos virus. Sin embargo, el VIH-1 ha evolucionado para eludir la respuesta inmunitaria innata y establece una infección diseminada. Se informó que la USP18 humana es un factor novedoso que potencialmente contribuye a la replicación del VIH al bloquear la función antiviral de p21 en células mieloides humanas diferenciadas. La USP18 regula a la baja la expresión de la proteína p21 , que se correlaciona con los niveles intracelulares de dNTP regulados al alza y la forma inactiva antiviral de SAMHD1. El agotamiento de la USP18 estabiliza la expresión de la proteína p21, que se correlaciona con SAMHD1 desfosforilada y un bloqueo a la replicación del VIH-1. [18] [19] [20] [21] [22]

Importancia clínica

La deficiencia de USP18 es una inmunodeficiencia primaria muy rara causada por mutaciones del gen USP18. La herencia es autosómica recesiva . La enfermedad clínica se presenta en el período perinatal con una autoinflamación potencialmente mortal que imita las infecciones por TORCH , pero en ausencia de infección. La inflamación grave es resultado de una falla en la regulación de la actividad del IFN tipo I y, por lo tanto, se considera una interferonopatía tipo I. Inicialmente, se describió que este síndrome causaba la muerte en las semanas posteriores al nacimiento. [23] Afortunadamente, recientemente se demostró que esta afección anteriormente letal se puede curar con un inhibidor de la cinasa Janus y cuidados intensivos de apoyo. [ 24 ]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030107 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Entrez Gene: USP18 peptidasa ubiquitina específica 18".
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