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TFEB

El factor de transcripción EB es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TFEB . [5] [6]

Función

TFEB es un gen maestro para la biogénesis lisosomal . [7] Codifica un factor de transcripción que coordina la expresión de hidrolasas lisosomales, proteínas de membrana y genes involucrados en la autofagia . [7] [8] Tras el agotamiento de nutrientes y en condiciones aberrantes de almacenamiento lisosomal, como en las enfermedades de almacenamiento lisosomal , TFEB se transloca del citoplasma al núcleo, lo que resulta en la activación de sus genes diana. [7] [8] La sobreexpresión de TFEB en células cultivadas induce biogénesis lisosomal, exocitosis y autofagia. [7] [8] [9]

En la infección bacteriana, la inducción del eflujo de Ca 2+ lisosomal por el ácido nicotínico y la activación de TFEB conducen a una mayor expresión de citocinas inflamatorias . [10] La sobreexpresión de TFEB mediada por virus en modelos celulares y de ratón de trastornos de almacenamiento lisosomal y en enfermedades neurodegenerativas comunes como las enfermedades de Huntington , Parkinson y Alzheimer , resultó en la eliminación intracelular de moléculas acumuladas y el rescate de fenotipos de la enfermedad. [7] [9] [11] [12] [13] El TFEB es activado por PGC1-alfa y promueve la reducción de la agregación de htt y la neurotoxicidad en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington . [14] La sobreexpresión de TFEB se ha encontrado en pacientes con carcinoma de células renales y cáncer de páncreas y se ha demostrado que promueve la tumorogénesis a través de la inducción de varias señales oncogénicas. [15] [16] [17]

La activación constitutiva de TFEB, debido a mutaciones de FLCN, impulsa la cistogénesis renal y la tumorigénesis en el síndrome de Birt–Hogg–Dubé . [18]

La localización nuclear y la actividad de TFEB se inhiben por la fosforilación de serina por mTORC1 y la quinasa regulada por señales extracelulares 2 ( ERK2 ). [8] [19] [20] [21] La fosforilación de TFEB por mTORC1 ocurre en la superficie lisosomal, ambas localizadas allí por interacción con las GTPasas Rag. El TFEB fosforilado luego se retiene en el citosol por interacción con las proteínas 14-3-3 . [20] [22] [21] Estas quinasas están ajustadas a los niveles de nutrientes extracelulares, lo que sugiere una coordinación en la regulación de la autofagia y la biogénesis lisosomal y la asociación de dos orgánulos celulares distintos. [8] El agotamiento de nutrientes induce la desfosforilación de TFEB y la posterior translocación nuclear a través de la fosfatasa calcineurina. [23] La exportación nuclear de TFEB está mediada por CRM1 y depende de la fosforilación. [24] [25] TFEB también es un objetivo de la proteína quinasa AKT/PKB . [26] AKT/PKB fosforila TFEB en la serina 467 e inhibe la translocación nuclear de TFEB. [26] La inhibición farmacológica de AKT/PKB activa TFEB, promueve la biogénesis y la autofagia de los lisosomas y mejora la neuropatología en modelos de ratón de la enfermedad de Batten juvenil y el síndrome de Sanfilippo tipo B. [26] [27] TFEB se activa en células deficientes en Trex1 a través de la inhibición de la actividad de mTORC1 , lo que da como resultado un compartimento lisosomal expandido. [28]

Referencias

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