Gen codificador de proteínas humanas
NLRP1 codifica la proteína 1 que contiene los dominios NACHT, LRR, FIIND, CARD y PYD en humanos. [5] [6] [7] NLRP1 fue la primera proteína que se demostró que forma un inflamasoma . [8] NLRP1 se expresa en una variedad de tipos de células , que son predominantemente epiteliales o hematopoyéticas . La expresión también se observa dentro de las estructuras epiteliales glandulares, incluido el revestimiento del intestino delgado , el estómago , los epitelios de las vías respiratorias y en la piel sin pelo o glabra. [9] Los polimorfismos de NLRP1 están asociados con manifestaciones extraintestinales de la piel en la EC. [9] Su expresión más alta se detectó en la piel humana, en la psoriasis y en el vitíligo. Se encontraron polimorfismos de NLRP1 en el lupus eritematoso y la diabetes tipo 1. [10] Se encontró que las variantes de NLRP1 de ratón se activaban tras la escisión N-terminal por la proteasa en el factor letal del ántrax . [8]
Función
Este gen codifica un miembro de la familia Ced-4 de proteínas de apoptosis . Los miembros de la familia Ced contienen un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) y se sabe que son mediadores clave de la muerte celular programada . La proteína codificada contiene un motivo N-terminal similar a la pirina distintivo , que posiblemente esté involucrado en interacciones proteína-proteína . La proteína NLRP1 interactúa fuertemente con la caspasa 2 y débilmente con la caspasa 9. Se demostró que la sobreexpresión de este gen induce piroptosis en las células. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas para este gen, pero no se ha determinado la validez biológica de algunas variantes. [7]
Mecanismo de activación
La NLRP1 activa una respuesta inmunitaria antibacteriana o antiviral . La respuesta inmunitaria antibacteriana compensa la pérdida de la respuesta de la MAP quinasa . Los humanos producen NLRP1, pero la NLRP1 humana no se activa por el factor letal. [8] La NLRP1 podría activarse por escisión proteolítica, lo que da como resultado la eliminación de un PYD autoinhibitorio y la liberación del dominio CARD, responsable del reclutamiento y la activación de la pro-caspasa-1 en la forma activa de la caspasa-1. [8] La activación de la NLRP1 humana puede provocarse por varios medios, incluidas las proteasas 3C enterovirales . [11] Su función en la inmunidad apenas está comenzando a comprenderse. [8]
Interacciones
Se ha demostrado que NLRP1 interactúa con la caspasa 9 [12] [13] y APAF1 . [12] A través de su dominio FIIND, NLRP1 interactúa directamente con DPP9 y DPP8 , que son necesarios para prevenir la activación de NLRP1. [14]
La pérdida de DPP9 en humanos y ratones da como resultado la activación de NLRP1. [15]
Variantes de NLRP1 en humanos
Como publicaron Bruno Reversade y sus colegas, se han descrito varias enfermedades mendelianas causadas por mutaciones de la línea germinal NLRP1. [16] Estas incluyen el carcinoma palmoplantar autorreparador múltiple, la enfermedad de Nikam familiar y la autoinflamación con artritis y disqueratosis. Las mutaciones en NLRP1, ya sean dominantes o recesivas, tienden a ser alelos de ganancia de función que desencadenan la señalización del inflamasoma con la liberación de IL1B e IL18 .
Variantes de NLRP1 en ratones
Los ratones tienen tres parálogos del gen Nlrp1 ( Nlrp1a, b, c ). Nlrp1c es un pseudogén. [17] El NLRP1B de ratón no se activa mediante un mecanismo de tipo receptor-ligando. Las variantes de NLRP1B de ciertas cepas de ratones endogámicos, BALB/c y 129, pueden ser activadas por la proteasa del factor letal (LF) . La proteasa del factor letal es producida y secretada por Bacillus anthracis , el agente del ántrax . [18] Junto con el antígeno protector (PA), el LF forma una toxina bipartita, la toxina letal. La función del PA es formar un canal de translocación que entrega LF al citosol de la célula huésped , donde LF juega un papel en la respuesta inmune al escindir e inactivar las quinasas MAP. [19] [20] LF también escinde directamente NLRP1B proximal a su extremo N , es necesario y suficiente para la formación del inflamasoma NLRP1B y la activación de CASP1. [21] La activación de las respuestas del inflamasoma dependiente de NLRP1B aparece en la defensa del huésped con mecanismos como IL-1β y neutrófilos . [22] [23] NLRP1B puede funcionar como un sensor de proteasas bacterianas , las respuestas inmunes se activan específicamente por factores de virulencia . [24] [25]
No está claro qué estímulos podrían activar NLRP1A, el otro parálogo funcional conocido de NLRP1 murino. El estudio identificó un ratón portador de una mutación de ganancia de función sin sentido en NLRP1A (Q593P) que activa las respuestas del inflamasoma . El mecanismo de activación de NLRP1A de tipo salvaje no está claro. [26]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000091592 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000070390 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
- ^ Thorpe KL, Abdulla S, Kaufman J, et al. (octubre de 1996). "Filogenia y estructura del gen RING3". Inmunogenética . 44 (5): 391–6. doi :10.1007/BF02602785. PMID 8781126. S2CID 44613743.
- ^ Tschopp J, Martinon F, Burns K (febrero de 2003). "NALPs: una nueva familia de proteínas implicada en la inflamación". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 4 (2): 95–104. doi :10.1038/nrm1019. PMID 12563287. S2CID 31417018.
- ^ ab "Gen Entrez: familia NLR NLRP1, dominio pirina que contiene 1".
- ^ abcde Chavarría-Smith J, Mitchell PS, Ho AM, et al. (diciembre de 2016). "Análisis funcionales y evolutivos identifican la proteólisis como un mecanismo general para la activación del inflamasoma NLRP1". PLOS Pathogens . 12 (12): e1006052. doi : 10.1371/journal.ppat.1006052 . PMC 5142783 . PMID 27926929. El material fue copiado de esta fuente, que está disponible bajo una Licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional.
- ^ ab Kummer JA, Broekhuizen R, Everett H, et al. (mayo de 2007). "Los componentes del inflamasoma NALP 1 y 3 muestran perfiles de expresión distintos pero separados en tejidos humanos, lo que sugiere un papel específico del sitio en la respuesta inflamatoria". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 55 (5): 443–52. doi : 10.1369/jhc.6A7101.2006 . PMID 17164409.
- ^ Grandemange S, Sanchez E, Louis-Plence P, et al. (julio de 2017). "Autoinflamación asociada a NLRP1 con artritis y disqueratosis" ( Anales de las enfermedades reumáticas ). 76 (7): 1191–1198. doi :10.1136/annrheumdis-2016-210021. PMID 27965258. S2CID 206852426.
- ^ Robinson KS, Teo DE, Tan KS, et al. (diciembre de 2020). "La proteasa 3C enteroviral activa el inflamasoma NLRP1 humano en los epitelios de las vías respiratorias". Science . 370 (6521): eaay2002. doi :10.1126/science.aay2002. PMID 33093214. S2CID 225052810.
- ^ ab Chu ZL, Pio F, Xie Z, et al. (marzo de 2001). "Un nuevo potenciador del apoptosoma Apaf1 involucrado en la activación de la caspasa dependiente del citocromo c y la apoptosis". The Journal of Biological Chemistry . 276 (12): 9239–45. doi : 10.1074/jbc.M006309200 . PMID 11113115.
- ^ Hlaing T, Guo RF, Dilley KA, et al. (marzo de 2001). "Clonación molecular y caracterización de DEFCAP-L y -S, dos isoformas de un nuevo miembro de la familia de proteínas de apoptosis Ced-4 de mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 276 (12): 9230–8. doi : 10.1074/jbc.M009853200 . PMID 11076957.
- ^ Zhong FL, Robinson K, Teo DE, et al. (diciembre de 2018). "La DPP9 humana reprime el inflamasoma NLRP1 y protege contra enfermedades autoinflamatorias a través de la actividad de la peptidasa y la unión del dominio FIIND". The Journal of Biological Chemistry . 293 (49): 18864–18878. doi : 10.1074/jbc.RA118.004350 . PMC 6295727 . PMID 30291141.
- ^ Harapas CR, Robinson KS, Lay K, et al. (3 de febrero de 2021). "Deficiencia de DPP9: una inflamasomopatía que se puede solucionar reduciendo la señalización NLRP1/IL-1". medRxiv 10.1101/2021.01.31.21250067 .
- ^ Zhong FL, Mamaï O, Sborgi L, et al. (septiembre de 2016). "Las mutaciones de la línea germinal NLRP1 causan síndromes inflamatorios y de susceptibilidad al cáncer en la piel a través de la activación del inflamasoma". Cell . 167 (1): 187–202.e17. doi : 10.1016/j.cell.2016.09.001 . PMID 27662089.
- ^ Sastalla I, Crown D, Masters SL, et al. (marzo de 2013). "Análisis transcripcional de los tres parálogos de Nlrp1 en ratones". BMC Genomics . 14 (1): 188. doi : 10.1186/1471-2164-14-188 . PMC 3641005 . PMID 23506131.
- ^ Boyden ED, Dietrich WF (febrero de 2006). "Nalp1b controla la susceptibilidad de los macrófagos de ratón a la toxina letal del ántrax". Nature Genetics . 38 (2): 240–4. doi :10.1038/ng1724. PMID 16429160. S2CID 23316987.
- ^ Turk BE (marzo de 2007). "Manipulación de las vías de señalización del huésped por las toxinas del ántrax". The Biochemical Journal . 402 (3): 405–17. doi :10.1042/BJ20061891. PMID 17313374.
- ^ Moayeri M, Leppla SH (diciembre de 2009). "Efectos celulares y sistémicos de la toxina letal del ántrax y la toxina del edema". Aspectos moleculares de la medicina . 30 (6): 439–55. doi :10.1016/j.mam.2009.07.003. PMC 2784088 . PMID 19638283.
- ^ Chavarría-Smith J, Vance RE (2013). "La escisión proteolítica directa de NLRP1B es necesaria y suficiente para la activación del inflamasoma por el factor letal del ántrax". PLOS Pathogens . 9 (6): e1003452. doi : 10.1371/journal.ppat.1003452 . PMC 3688554 . PMID 23818853.
- ^ Terra JK, Cote CK, France B, et al. (enero de 2010). "Vanguardia: resistencia a la infección por Bacillus anthracis mediada por un alelo sensible a toxinas letales de Nalp1b/Nlrp1b". Journal of Immunology . 184 (1): 17–20. doi :10.4049/jimmunol.0903114. PMC 2811128 . PMID 19949100.
- ^ Moayeri M, Crown D, Newman ZL, et al. (diciembre de 2010). "La resistencia al ántrax dependiente del sensor del inflamasoma Nlrp1b está mediada por la caspasa-1, la señalización de IL-1 y el reclutamiento de neutrófilos". PLOS Pathogens . 6 (12): e1001222. doi : 10.1371/journal.ppat.1001222 . PMC 3000361 . PMID 21170303.
- ^ de Zoete MR, Bouwman LI, Keestra AM, et al. (marzo de 2011). "Escisión y activación de un receptor tipo Toll por proteasas microbianas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (12): 4968–73. Bibcode :2011PNAS..108.4968D. doi : 10.1073/pnas.1018135108 . PMC 3064367 . PMID 21383168.
- ^ Sarris PF, Duxbury Z, Huh SU, et al. (mayo de 2015). "Un receptor inmunitario de las plantas detecta efectores patógenos que se dirigen a los factores de transcripción WRKY". Cell . 161 (5): 1089–1100. doi : 10.1016/j.cell.2015.04.024 . PMID 26000484.
- ^ Masters SL, Gerlic M, Metcalf D, et al. (diciembre de 2012). "La activación del inflamasoma NLRP1 induce piroptosis de células progenitoras hematopoyéticas". Inmunidad . 37 (6): 1009–23. doi :10.1016/j.immuni.2012.08.027. PMC 4275304 . PMID 23219391.
Lectura adicional
- Bertin J, DiStefano PS (diciembre de 2000). "El dominio PYRIN: un nuevo motivo encontrado en proteínas de apoptosis e inflamación". Muerte celular y diferenciación . 7 (12): 1273–4. doi : 10.1038/sj.cdd.4400774 . PMID 11270363.
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, et al. (abril de 1996). "Un método de "doble adaptador" para mejorar la construcción de bibliotecas de escopeta". Analytical Biochemistry . 236 (1): 107–13. doi :10.1006/abio.1996.0138. PMID 8619474.
- Yu W, Andersson B, Worley KC, et al. (abril de 1997). "Secuenciación de ADNc por concatenación a gran escala". Genome Research . 7 (4): 353–8. doi :10.1101/gr.7.4.353. PMC 139146 . PMID 9110174.
- Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, et al. (febrero de 1999). "Predicción de las secuencias codificantes de genes humanos no identificados. XIII. Las secuencias completas de 100 nuevos clones de ADNc del cerebro que codifican proteínas grandes in vitro". DNA Research . 6 (1): 63–70. doi : 10.1093/dnares/6.1.63 . PMID 10231032.
- Hlaing T, Guo RF, Dilley KA, et al. (marzo de 2001). "Clonación molecular y caracterización de DEFCAP-L y -S, dos isoformas de un nuevo miembro de la familia de proteínas de apoptosis Ced-4 de mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 276 (12): 9230–8. doi : 10.1074/jbc.M009853200 . PMID 11076957.
- Chu ZL, Pio F, Xie Z, et al. (marzo de 2001). "Un nuevo potenciador del apoptosoma Apaf1 involucrado en la activación de la caspasa dependiente del citocromo c y la apoptosis". The Journal of Biological Chemistry . 276 (12): 9239–45. doi : 10.1074/jbc.M006309200 . PMID 11113115.
- Martinon F, Hofmann K, Tschopp J (febrero de 2001). "El dominio de pirina: un posible miembro de la familia de dominios de muerte implicados en la apoptosis y la inflamación". Current Biology . 11 (4): R118-20. Bibcode :2001CBio...11.R118M. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00056-2 . PMID 11250163. S2CID 18564343.
- Damiano JS, Stehlik C, Pio F, et al. (julio de 2001). "CLAN, un nuevo gen humano similar al CED-4". Genomics . 75 (1–3): 77–83. doi :10.1006/geno.2001.6579. PMID 11472070.
- Nath SK, Kelly JA, Namjou B, et al. (diciembre de 2001). "Evidencia de un gen de susceptibilidad, SLEV1, en el cromosoma 17p13 en familias con lupus eritematoso sistémico relacionado con el vitíligo". American Journal of Human Genetics . 69 (6): 1401–6. doi :10.1086/324470. PMC 1235552 . PMID 11592035.
- Martinon F, Burns K, Tschopp J (agosto de 2002). "El inflamasoma: una plataforma molecular que desencadena la activación de las caspasas inflamatorias y el procesamiento de proIL-beta". Molecular Cell . 10 (2): 417–26. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00599-3 . PMID 12191486.
- Hiller S, Kohl A, Fiorito F, et al. (octubre de 2003). "Estructura de RMN del dominio de pirina de NALP1 relacionado con la apoptosis y la inflamación" (PDF) . Structure . 11 (10): 1199–205. doi :10.1016/j.str.2003.08.009. PMID 14527388.
- Spritz RA, Gowan K, Bennett DC, et al. (enero de 2004). "Nuevos loci de susceptibilidad al vitíligo en los cromosomas 7 (AIS2) y 8 (AIS3), confirmación de SLEV1 en el cromosoma 17 y sus funciones en una diátesis autoinmune". American Journal of Human Genetics . 74 (1): 188–91. doi :10.1086/381134. PMC 1181907 . PMID 14691733.
- Damiano JS, Oliveira V, Welsh K, et al. (julio de 2004). "Interacciones heterotípicas entre dominios NACHT: implicaciones para la regulación de las respuestas inmunitarias innatas". The Biochemical Journal . 381 (Pt 1): 213–9. doi :10.1042/BJ20031506. PMC 1133779 . PMID 15107016.
- Liu F, Lo CF, Ning X, et al. (septiembre de 2004). "La expresión de NALP1 en neuronas granulares cerebelosas estimula la apoptosis". Señalización celular . 16 (9): 1013–21. doi :10.1016/j.cellsig.2004.02.006. PMID 15212762.
Enlaces externos
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9C000 (proteína 1 que contiene dominios NACHT, LRR y PYD) en PDBe-KB .