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Metalopeptidasa de matriz 13

La colagenasa 3 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MMP13 . [5] [6] Es un miembro de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP). Como la mayoría de las MMP, se secreta como una proforma inactiva. [7] La ​​MMP-13 tiene un peso molecular previsto de alrededor de 54 kDa. [8] Se activa una vez que se escinde el prodominio, dejando una enzima activa compuesta por el dominio catalítico y el dominio similar a la hemopexina PDB : 1PEX ​. Aunque no se ha descrito el mecanismo real, el dominio de hemopexina participa en la degradación del colágeno, siendo el dominio catalítico por sí solo particularmente ineficiente en la degradación del colágeno. Durante el desarrollo embrionario, la MMP-13 se expresa en el esqueleto según sea necesario para la reestructuración de la matriz de colágeno para la mineralización ósea. En situaciones patológicas se sobreexpresa en gran medida; esto ocurre en carcinomas humanos, artritis reumatoide y osteoartritis. [9]

Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) participan en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario, la reproducción y la remodelación tisular, así como en procesos patológicos, como la artritis y la metástasis. La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan cuando son escindidas por proteinasas extracelulares. La proteína codificada por este gen escinde el colágeno tipo II de forma más eficiente que los tipos I y III [ cita requerida ] . Puede estar implicada en el recambio del cartílago articular y en la fisiopatología del cartílago asociada a la osteoartritis. El gen forma parte de un grupo de genes MMP que se localizan en el cromosoma 11q22.3. [6]

Regulación

La regulación transcripcional de MMP-13 está estrechamente controlada debido a su potente capacidad proteolítica. Existen varios dominios de unión para varios factores de transcripción , incluidos AP-1 , PEA-3 y OSE-2, así como una secuencia con homología con un elemento inhibidor de TGF-β (TIE). Además, se ha demostrado que varias citocinas y factores de crecimiento afectan la expresión del gen Mmp13 , incluida la hormona paratiroidea , IGF-1 , TGF-β , el factor de crecimiento de hepatocitos y muchas citocinas inflamatorias como IL-1α e IL-1β . [10]

La región reguladora ascendente del gen Mmp13 contiene varios sitios de unión de factores de transcripción , pero recientemente se descubrió que existe una secuencia de consenso conservada del elemento de respuesta forkhead (FHRE) para FOXO3a en el promotor Mmp13 humano, de ratón y de rata . La activación endógena de FOXO3a da como resultado una marcada regulación positiva de la expresión de Mmp13, que es capaz de promover la degradación de la matriz extracelular y la muerte celular apoptótica . [11]

Relevancia clínica

La MMP-13 ha sido durante mucho tiempo una proteína de interés en el contexto de la osteoartritis y la artritis reumatoide . [12]

También se ha examinado exhaustivamente el papel de la MMP-13 en la aterosclerosis , específicamente en la posible reducción del contenido de colágeno de la capa fibrosa. [13] [14] [15] [16] [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137745 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000050578 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Freije JM, Díez-Itza I, Balbín M, Sánchez LM, Blasco R, Tolivia J, López-Otín C (junio de 1994). "Clonación molecular y expresión de la colagenasa-3, una nueva metaloproteinasa de matriz humana producida por carcinomas de mama". The Journal of Biological Chemistry . 269 (24): 16766–73. doi : 10.1016/S0021-9258(19)89457-7 . hdl : 20.500.12792/5105 . PMID  8207000.
  6. ^ ab "Gen Entrez: MMP13 metalopeptidasa de matriz 13 (colagenasa 3)".
  7. ^ Cui N, Hu M, Khalil RA (2017). "Atributos bioquímicos y biológicos de las metaloproteinasas de matriz". Progreso en biología molecular y ciencia traslacional . 147 : 1–73. doi :10.1016/bs.pmbts.2017.02.005. ISBN . 9780128116371. PMC  5430303 . PMID  28413025.
  8. ^ "MMP13 (humana)". www.phosphosite.org . Consultado el 5 de octubre de 2021 .
  9. ^ Johansson N, Ahonen M, Kähäri VM (enero de 2000). "Metaloproteinasas de matriz en la invasión tumoral". Ciencias de la vida celular y molecular . 57 (1): 5–15. doi :10.1007/s000180050495. PMC 11147091 . PMID  10949577. S2CID  1551605. 
  10. ^ Leeman MF, Curran S, Murray GI (2003). "La estructura, regulación y función de la metaloproteinasa-13 de la matriz humana". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 37 (3): 149–66. doi :10.1080/10409230290771483. PMID  12139441. S2CID  40814227.
  11. ^ Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (marzo de 2018). "FOXO3a (miembro 3a de la subfamilia del factor de transcripción Forkhead O) vincula la apoptosis de las células musculares lisas vasculares, la degradación de la matriz, la aterosclerosis y la remodelación vascular a través de una nueva vía que involucra a MMP13 (metaloproteinasa de matriz 13)". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 38 (3): 555–565. doi : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387 . PMID  29326312. 
  12. ^ Takaishi H, Kimura T, Dalal S, Okada Y, D'Armiento J (febrero de 2008). "Enfermedades articulares y metaloproteinasas de matriz: un papel para la MMP-13". Current Pharmaceutical Biotechnology . 9 (1): 47–54. doi :10.2174/138920108783497659. PMID  18289056.
  13. ^ Sukhova GK, Schönbeck U, Rabkin E, Schoen FJ, Poole AR, Billinghurst RC, Libby P (mayo de 1999). "Evidencia de un aumento de la colagenólisis por las colagenasas intersticiales 1 y 3 en placas ateromatosas humanas vulnerables". Circulation . 99 (19): 2503–9. doi : 10.1161/01.cir.99.19.2503 . PMID  10330380.
  14. ^ Deguchi JO, Aikawa E, Libby P, Vachon JR, Inada M, Krane SM, Whittaker P, Aikawa M (octubre de 2005). "La eliminación de MMP-13/colagenasa-3 promueve la acumulación y organización de colágeno en placas ateroscleróticas de ratón". Circulación . 112 (17): 2708–2715. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.562041 . PMID  16230484. S2CID  5981752.
  15. ^ Cheng C, Tempel D, van Haperen R, van Damme L, Algür M, Krams R, de Crom R (mayo de 2009). "La activación de MMP8 y MMP13 por la angiotensina II se correlaciona con hemorragias intraplaca graves y degradación del colágeno en lesiones ateroscleróticas con un fenotipo vulnerable". Atherosclerosis . 204 (1): 26–33. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2009.01.025. PMID  19233360.
  16. ^ Quillard T, Tesmenitsky Y, Croce K, Travers R, Shvartz E, Koskinas KC, et al. (noviembre de 2011). "La inhibición selectiva de la metaloproteinasa de matriz-13 aumenta el contenido de colágeno de la aterosclerosis establecida en ratones". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 31 (11): 2464–72. doi : 10.1161/ATVBAHA.111.231563 . PMC 3200308 . PMID  21903941. 
  17. ^ Quillard T, Araújo HA, Franck G, Tesmenitsky Y, Libby P (junio de 2014). "La metaloproteinasa de matriz-13 predomina sobre la metaloproteinasa de matriz-8 como colagenasa intersticial funcional en ateromas de ratón". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 34 (6): 1179–86. doi : 10.1161/ATVBAHA.114.303326 . PMC 4123424 . PMID  24723558. 

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