El síndrome de Cornelia de Lange ( CdLS ) es un trastorno genético . Las personas con síndrome de Cornelia de Lange experimentan una variedad de desafíos físicos, cognitivos y médicos que van desde leves a graves. El síndrome de Cornelia de Lange tiene un fenotipo muy variado, lo que significa que las personas con el síndrome tienen características y desafíos variados. Las características típicas del CdLS incluyen cejas gruesas o largas , nariz pequeña, baja estatura, retraso en el desarrollo, surco nasolabial largo o liso , labio superior delgado y boca caída . [1]
El síndrome recibe su nombre de la pediatra holandesa Cornelia Catharina de Lange , quien lo describió en 1933.
Se le suele denominar síndrome de Brachmann de Lange o síndrome de Bushy y también se le conoce como enanismo de Amsterdam . Se desconoce su incidencia exacta, pero se estima que es de 1 entre 10.000 y 30.000.
El fenotipo del CdLS es muy variado y se describe como un espectro; desde el CdLS clásico (con un mayor número de características clave) hasta variaciones leves con solo unas pocas características. Algunas personas tendrán una pequeña cantidad de características pero no tendrán CdLS. [1]
Características principales:
Otras características sugerentes:
Las siguientes condiciones de salud son más comunes en personas con CdLS que en la población general.
Los niños con este síndrome suelen tener pestañas largas, cejas pobladas y sinofris (cejas unidas). El vello corporal puede ser excesivo y los individuos afectados suelen ser más bajos que sus familiares directos. Presentan un fenotipo facial característico . [2]
Los niños con CdLS suelen tener problemas en el tracto gastrointestinal , en particular reflujo gastroesofágico. Se sabe que los vómitos, la falta de apetito intermitente, el estreñimiento , la diarrea o la distensión gaseosa son habituales en los casos en que los problemas del tracto gastrointestinal son agudos. Los síntomas pueden variar de leves a graves.
Las personas con CdLS pueden presentar conductas que se han descrito como "similares al autismo", como la autoestimulación, la agresión, la autolesión o una marcada preferencia por una rutina estructurada. Los problemas de conducta en el CdLS no son inevitables. Muchos de los problemas de conducta asociados con el CdLS son reactivos (es decir, algo sucede dentro del cuerpo o el entorno de la persona que provoca la conducta) y cíclicos (aparecen y desaparecen). A menudo, un problema médico subyacente, dolor, ansiedad social, estrés ambiental o del cuidador pueden estar asociados con un cambio en la conducta. Si el dolor o un problema médico es la causa, una vez tratado, la conducta disminuye.
Hay evidencia de algunas características del envejecimiento prematuro, incluido el desarrollo temprano del esófago de Barrett , osteoporosis presente en la adolescencia, encanecimiento prematuro del cabello y algunos cambios en la piel de la cara que causan una apariencia más envejecida en comparación con la edad cronológica. [3]
Se cree que la gran mayoría de los casos se deben a mutaciones genéticas espontáneas. [1] Puede estar asociada a mutaciones que afectan al complejo de cohesión . [4] [5]
En 2018 se confirmó que 500 mutaciones genéticas se asociaron con la enfermedad y se produjeron en siete genes diferentes. En alrededor del 30 % de los casos de CdLS, la causa genética sigue sin descubrirse. La amplia variación en el fenotipo se atribuye a un alto grado de mosaicismo somático en el CdLS, así como a los diferentes genes y tipos de mutaciones. Por este motivo, las personas con CdLS pueden tener una apariencia, capacidades y problemas de salud asociados muy diferentes. [1]
Las mutaciones sin sentido en los dos últimos genes parecen correlacionarse con una forma más leve del síndrome. [3]
En 2004, investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (Estados Unidos) y de la Universidad de Newcastle upon Tyne (Inglaterra) identificaron un gen (NIPBL) en el cromosoma 5 que causa CdLS cuando está mutado. Desde entonces, se han encontrado genes adicionales (SMC1A, SMC3 y HDAC8, RAD21) que causan CdLS cuando están alterados. En julio de 2012, se anunció el cuarto "gen de CdLS", HDAC8. HDAC8 es un gen ligado al cromosoma X, lo que significa que se encuentra en el cromosoma X. Las personas con CdLS que tienen el cambio genético en HDAC8 representan solo una pequeña parte de todas las personas con CdLS. [8] La evidencia de un ligamiento en el cromosoma 3q26.3 es mixta. [9]
Se han identificado alteraciones genéticas asociadas con el CdLS en los genes NIPBL , SMC1A y SMC3 , así como en los genes identificados más recientemente RAD21 y HDAC8 . [10] Todas estas alteraciones genéticas que ocurren en pacientes con CdLS afectan a las proteínas que funcionan en la vía de la cohesión . [10] Las proteínas SMC1A, SMC3 y RAD21 son componentes estructurales del complejo del anillo de cohesión. NIPBL está involucrado en la carga del anillo de cohesión en los cromosomas , y HDAC8 desacila SMC3 para facilitar su función. La vía de la cohesión está involucrada en la cohesión de las cromátidas hermanas durante la mitosis , la reparación del ADN , la segregación cromosómica y la regulación de la expresión génica del desarrollo . Se teoriza que los defectos en estas funciones subyacen a algunas de las características del CdLS. [11] En particular, la reparación defectuosa del ADN puede subyacer a las características del envejecimiento prematuro. [3]
El diagnóstico de CdLS se basa principalmente en hallazgos clínicos realizados por un genetista clínico y en algunos casos puede confirmarse mediante pruebas de laboratorio. [1]
A menudo, se recomienda un enfoque interdisciplinario para tratar los problemas asociados con el CdLS. Un equipo para promover el bienestar del niño a menudo incluye logopedas , terapeutas ocupacionales y físicos , maestros, médicos y padres. [12]
El síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) afecta a muchos sistemas diferentes del cuerpo y, a menudo, el tratamiento médico lo proporciona un equipo de médicos y otros profesionales de la salud. El tratamiento para esta afección varía según los signos y síntomas presentes en cada persona. Puede incluir:
La investigación sobre el CdLS continúa.
El primer caso documentado fue en 1916 por Winfried Robert Clemens Brachmann (1888-1969), un médico alemán que escribió sobre las características distintivas de la enfermedad de su paciente de 19 días. [14] Walther Johann Brachmann se licenció en medicina en 1913 y obtuvo un puesto como asistente clínico en el hospital infantil de Güttingen. [15] Mientras trabajaba en este hospital en 1916, observó a un niño de 19 días que murió de neumonía y escribió un informe detallado sobre el caso. Su informe constaba de varias características de la enfermedad que no se habían mencionado antes en la historia de la medicina pediátrica [16] . El niño murió, sin embargo, a los diecinueve días por desnutrición. El niño tenía malformaciones significativas y Brachmann indicó la anomalía más notoria como "Monodáctilo debido a defecto cubital, con formación de piel de vuelo en los codos". Además, el niño era muy pequeño y mostraba una excesiva? El crecimiento del cabello era anormal. Sus rasgos faciales también eran anormales, especialmente el ensanchamiento de la frente. Como Brachmann concluyó en su artículo, la tendencia a variaciones o anomalías en este individuo era inconfundible. Dado que Brachmann fue llamado a la acción militar en la Primera Guerra Mundial, su investigación sobre la condición específica del niño se detuvo. [17] Más tarde, en 1933, Cornelia Catharina de Lange (1871-1951), una pediatra holandesa, lo redescribió y el trastorno le dio su nombre. Se inscribió en la Universidad de Zurich para estudiar química, pero cambió su enfoque a medicina en 1892. Cruzó los prejuicios de su tiempo, estudiando para convertirse en médica. Se graduó de la Universidad de Ámsterdam en 1897, convirtiéndose en la quinta mujer médica en calificar en los Países Bajos. Sin embargo, debido a que la pediatría no existía como especialidad en los Países Bajos, De Lange se mudó a Suiza, donde trabajó en el hospital infantil de Zurich con Oskar Wyss. [18] Los pacientes de Cornelia de Lange eran dos niñas con facies inusual y retraso mental, una de 17 meses y la otra de 6 meses, que fueron admitidas con pocas semanas de diferencia en el Hospital Infantil Emma. [19]La primera niña tenía neumonía. Su primer año de vida se había caracterizado por muchas dificultades para alimentarse y era muy pequeña para su edad, con una circunferencia craneal proporcionalmente menor. La segunda niña tenía el mismo problema médico y el parecido entre ellas era notable. De Lange denominó la enfermedad "un nuevo tipo de degeneración" (typus Amstelodamensis). Este relato atrajo poca atención, pero en 1941, después de que ella presentó otro caso a la Sociedad Neurológica de Ámsterdam, el trastorno ganó reconocimiento. Inicialmente, Winfried Brachmann había descrito un paciente similar en 1916. Su informe se basó en las características clínicas y de la autopsia de un paciente que murió de neumonía a la edad de 19 días. Cornelia de Lange probablemente pasó por alto su informe porque se centró en las características de las extremidades superiores y escribió sobre los síntomas faciales de manera menos específica. De Lange realizó una investigación microscópica de sangre y orina y también tomó radiografías. Describió una anomalía del cráneo, a la que se refirió como braquicefalia. Describió el fenotipo somático y conductual para definir una “enfermedad del desarrollo mental”. En su momento basó este diagnóstico simplemente en observaciones conductuales sin verificación mediante evaluación psicológica, que podría haber indicado el grado de discapacidad intelectual. Posteriormente, de Lange describió las malformaciones de las extremidades, “Manos y pies pequeños y regordetes, dedos cortos de ambas manos y pies, dedo meñique curvado hacia el dedo anular. Pulgar y pulpejo del pulgar en una posición más proximal de lo habitual, lo que daba a la mano un cierto parecido con el pie del orangután y el chimpancé”. Dos meses después de la descripción de la primera niña, otra niña fue hospitalizada con neumonía. La similitud entre la primera y esta segunda niña era tan llamativa que las enfermeras pensaron que la primera niña había regresado: “Estos niños eran tan parecidos que las enfermeras que habían atendido a la primera niña enferma exclamaron: “¡Aquí estamos de vuelta!” Pero, pensando un momento, añadieron. “No, no es posible, esta niña es más joven que NOSOTROS”. Después de observar atentamente a la niña, De Lange concluyó que la segunda niña mostraba las mismas características que la primera. Como las dos niñas no estaban relacionadas, supuso que se trataba de dos casos aislados. De Lange creía que la afección era causada por anomalías genéticas. Para promover el conocimiento del fenómeno, hizo hincapié en que era necesario encontrar nuevos casos para examinar más a fondo el síndrome. En 1938, De Lange publicó un segundo artículo en el que informaba de una serie clínica de cinco casos: una tercera niña con las mismas características y dos casos publicados por Vedder. [20]Además de realizar exámenes neurológicos y radiográficos, De Lange también recopiló los datos de la autopsia realizada a una de las dos primeras niñas que observó e informó los resultados del examen macroscópico y microscópico de los hemisferios cerebrales. Esta niña murió a los cinco años y nueve meses en un asilo. No se encontraron anomalías en los órganos del tórax ni en el sistema endocrino. Sin embargo, el peritoneo había mostrado anomalías que son comunes entre los mamíferos, pero no entre los humanos. Además, las pruebas microscópicas del hemisferio derecho habían revelado un número reducido de envolturas cerebrales. Una vez más, De Lange era consciente de que se necesitaban más estudios para desentrañar la anatomía patológica subyacente de la afección identificada. Sin embargo, con sus dos artículos, en 1933 y 1938, De Lange describió una nueva y rara afección llamada "tipo amstelodamensis". En su descubrimiento, sus meticulosas observaciones de las anomalías fenotípicas específicas habían sido cruciales. Además, su investigación sobre las anomalías anatomopatológicas contribuyó a desvelar el primer conocimiento del endofenotipo de estos casos clínicos. [21] En una revisión de 1985, John Marius Opitz comentó: "El artículo de Brachmann es un clásico de la iconografía médica occidental, que merece ser conmemorado con el epónimo "síndrome de Brachmann-de Lange". Este epónimo conjunto es ahora generalmente aceptado, aunque el término "de Lange" o síndrome de Cornelia de Lange también es común. Esta afección se describe a veces como un síndrome, a veces como dos. [22]
