Una curva de respuesta de fase ( PRC ) ilustra el cambio transitorio ( respuesta de fase ) en el período del ciclo de una oscilación inducida por una perturbación en función de la fase en la que se recibe. Los PRC se utilizan en diversos campos; Ejemplos de oscilaciones biológicas son los latidos del corazón, los ritmos circadianos y los disparos regulares y repetitivos que se observan en algunas neuronas en ausencia de ruido. [1] [ se necesita una mejor fuente ]
En humanos y animales, existe un sistema regulador que gobierna la relación de fase del reloj circadiano interno de un organismo con una periodicidad regular en el ambiente externo (normalmente gobernado por el día solar). En la mayoría de los organismos, se desea una relación de fase estable, aunque en algunos casos la fase deseada variará según la estación, especialmente entre mamíferos con hábitos de apareamiento estacionales.
En la investigación del ritmo circadiano , un PRC ilustra la relación entre el tiempo de administración de un cronobiótico (en relación con el reloj circadiano interno) y la magnitud del efecto del tratamiento en la fase circadiana. Específicamente, un PRC es un gráfico que muestra, por convención, la hora del día endógeno del sujeto a lo largo del eje x y la cantidad de cambio de fase (en horas) a lo largo del eje y . Cada curva tiene un pico y un valle en cada ciclo de 24 horas. El tiempo circadiano relativo se traza frente a la magnitud del cambio de fase. El tratamiento generalmente se especifica estrictamente como una intensidad, color y duración establecidos de la exposición a la luz de la retina y la piel, o una dosis y formulación fijas de melatonina.
Estas curvas suelen consultarse en el ámbito terapéutico. Normalmente, los diversos ritmos fisiológicos del cuerpo estarán sincronizados dentro de un organismo individual (humano o animal), generalmente con respecto a un reloj biológico maestro. De particular importancia es el ciclo sueño-vigilia. Diversos trastornos del sueño y tensiones externas (como el desfase horario ) pueden interferir con esto. Las personas con trastorno de sueño-vigilia que no dura 24 horas a menudo experimentan una incapacidad para mantener un reloj interno constante. Los cronotipos extremos suelen mantener un reloj constante, pero descubren que su reloj natural no se alinea con las expectativas de su entorno social. Las curvas PRC proporcionan un punto de partida para la intervención terapéutica. Los dos tratamientos comunes utilizados para cambiar el horario del sueño son la fototerapia , dirigida a los ojos, y la administración de la hormona melatonina , generalmente por vía oral. Cualquiera o ambos se pueden usar a diario. El ajuste de fase es generalmente acumulativo con administraciones diarias consecutivas y, al menos parcialmente, aditivo con administraciones simultáneas de distintos tratamientos. Si la alteración subyacente es de naturaleza estable, generalmente se requiere una intervención diaria continua. En el caso del desfase horario, la intervención sirve principalmente para acelerar la alineación natural y cesa una vez que se logra la alineación deseada.
Tenga en cuenta que las curvas de respuesta de fase del entorno experimental suelen ser agregados de la población de prueba, que puede haber una variación leve o significativa dentro de la población de prueba, que los individuos con trastornos del sueño a menudo responden de manera atípica y que la formulación del cronobiótico podría ser específica de el entorno experimental y generalmente no está disponible en la práctica clínica (por ejemplo, para la melatonina, una formulación de liberación sostenida puede diferir en su velocidad de liberación en comparación con otra); Además, si bien la magnitud depende de la dosis, [2] no todos los gráficos de PRC cubren un rango de dosis. Las discusiones a continuación se limitan a los PRC de la luz y la melatonina en humanos.
Comenzando aproximadamente dos horas antes de la hora habitual de acostarse, la exposición de los ojos a la luz retrasará la fase circadiana, lo que provocará una hora de despertar más tardía y un inicio más tardío del sueño. El efecto retardador se intensifica a medida que avanza la noche; también depende de la longitud de onda y la iluminancia ("brillo") de la luz. El efecto es pequeño si la iluminación interior es tenue (< 3 Lux).
Aproximadamente cinco horas después de la hora habitual de acostarse, coincidiendo con el mínimo de la temperatura corporal (el punto más bajo de la temperatura corporal central durante el sueño), la PRC alcanza su punto máximo y el efecto cambia abruptamente de un retraso de fase a un avance de fase. Inmediatamente después de este pico, la exposición a la luz tiene su mayor efecto de avance de fase, provocando un despertar y un inicio del sueño más tempranos. Nuevamente, la iluminancia afecta en gran medida los resultados; La luz interior puede ser inferior a 500 lux, mientras que la fototerapia utiliza hasta 10.000 lux. El efecto disminuye hasta aproximadamente dos horas después del despertar espontáneo, cuando llega aproximadamente a cero.
Durante el período comprendido entre dos horas después de la hora habitual de despertarse y dos horas antes de la hora habitual de acostarse, la exposición a la luz tiene poco o ningún efecto sobre la fase circadiana (los efectos leves generalmente se anulan entre sí).
Otra imagen del PRC para la luz está aquí (Figura 1). Dentro de esa imagen, el texto explicativo es
La fototerapia, generalmente con una caja de luz que produce 10.000 lux a una distancia prescrita, se puede utilizar por la noche para retrasar o por la mañana para adelantar el horario de sueño de una persona. Debido a que la mayoría de las personas consideran indeseable perder el sueño para exponerse a la luz brillante, y debido a que es muy difícil estimar exactamente cuándo ocurrirá el mayor efecto (el pico de PRC) en un individuo, el tratamiento generalmente se aplica diariamente justo antes de acostarse ( para lograr un retraso de fase), o justo después del despertar espontáneo (para lograr un avance de fase).
Además de su uso en el ajuste de los ritmos circadianos, la fototerapia se utiliza como tratamiento para varios trastornos afectivos , incluido el trastorno afectivo estacional (SAD). [4]
En 2002, investigadores de la Universidad de Brown dirigidos por David Berson anunciaron el descubrimiento de células especiales en el ojo humano , ipRGC ( células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles ), [5] que muchos investigadores creen ahora que controlan el efecto de arrastre de luz de la curva de respuesta de fase. En el ojo humano, los ipRGC tienen la mayor respuesta a la luz en el rango de 460 a 480 nm (azul). En un experimento, 400 lux de luz azul produjeron los mismos efectos que 10.000 lux de luz blanca de una fuente fluorescente. [ 6 ] Una investigación publicada en 2005 respaldó una teoría de la oponencia espectral, en la que la adición de otros colores espectrales hace que la luz azul sea menos efectiva para la fototransducción circadiana.
La curva de respuesta de fase de la melatonina está aproximadamente doce horas desfasada con respecto a la curva de respuesta de fase de la luz. [8] A la hora del despertar espontáneo, la melatonina exógena (administrada externamente) tiene un ligero efecto de retraso de fase. La cantidad de retraso de fase aumenta hasta aproximadamente ocho horas después del momento de despertarse, cuando el efecto cambia abruptamente de un fuerte retraso de fase a un fuerte avance de fase. El efecto de avance de fase disminuye a medida que avanza el día hasta que llega a cero alrededor de la hora de acostarse. Desde la hora habitual de acostarse hasta la hora de despertarse, la melatonina exógena no tiene ningún efecto sobre la fase circadiana. [9] [10]
El cuerpo humano produce su propia melatonina ( endógena ) aproximadamente dos horas antes de acostarse, siempre que la iluminación sea tenue. Esto se conoce como aparición de melatonina en condiciones de poca luz , DLMO. [11] Esto estimula la porción de avance de fase del PRC y ayuda a mantener el cuerpo en un horario regular de sueño y vigilia. También ayuda a preparar el cuerpo para dormir.
La administración de melatonina en cualquier momento puede tener un leve efecto hipnótico (inductor del sueño). El efecto esperado sobre el tiempo de la fase de sueño, si lo hubiera, lo predice el PRC.
En un estudio de 2006, Victoria L. Revell et al. demostraron que una combinación de luz brillante de la mañana y melatonina de la tarde, ambas programadas para avanzar de fase de acuerdo con los respectivos PRC, producen un cambio de avance de fase mayor que la luz brillante sola, para un total de hasta 2 1 ⁄ 2 horas . Todos los tiempos son aproximados y varían de una persona a otra. En particular, no existe una forma conveniente de determinar con precisión los tiempos de los picos y los cruces por cero de estas curvas en un individuo. La administración de luz o melatonina cerca del momento en el que se espera que el efecto cambie de sentido abruptamente puede, si no se conoce con precisión el momento del cambio, producir un efecto opuesto al deseado. [12]
En un estudio de 2019, Shawn D. Youngstedt et al. , demostró que en humanos "el ejercicio provoca efectos de cambio de fase circadiano, pero se necesita información adicional. [...] Se establecieron curvas de fase-respuesta significativas para el inicio de aMT6 (derivado de melatonina) y la acrofase con grandes retrasos de fase a partir de las 7:00 pm a 22:00 y grandes avances de fase tanto a las 7:00 como de 13:00 a 16:00" [13]
El primer uso publicado del término "curva de respuesta de fase" fue en 1960 por Patricia DeCoursey. Los ritmos de actividad "diarios" de sus ardillas voladoras , mantenidas en constante oscuridad, respondían a los pulsos de exposición a la luz. La respuesta varió según la hora del día (es decir, el "día" subjetivo de los animales) en la que se administró la luz. Cuando DeCoursey trazó todos sus datos relacionados con la cantidad y dirección (avance o retraso) del cambio de fase en una sola curva, creó el PRC. Desde entonces ha sido una herramienta estándar en el estudio de los ritmos biológicos. [14]
El análisis de la curva de respuesta de fase se puede utilizar para comprender las propiedades intrínsecas y el comportamiento oscilatorio de las neuronas con picos regulares . [15] Las PRC neuronales se pueden clasificar como puramente positivas (PRC tipo I) o con partes negativas (PRC tipo II). Es importante destacar que el tipo de PRC exhibido por una neurona es indicativo de su función de entrada-salida (excitabilidad), así como de su comportamiento de sincronización: las redes de neuronas de PRC tipo II pueden sincronizar su actividad a través de conexiones excitadoras mutuas, pero las de PRC tipo I no pueden. [dieciséis]
La estimación experimental de PRC en neuronas vivas con picos regulares implica medir los cambios en el intervalo entre picos en respuesta a una pequeña perturbación, como un pulso transitorio de corriente. En particular, el PRC de una neurona no es fijo, pero puede cambiar cuando se cambia la frecuencia de activación [17] o el estado neuromodulador de la neurona [18] .
[El PRC es] la herramienta metodológica más importante en el estudio de todos
los ritmos biológicos
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