En neurociencia celular , la cromatólisis es la disolución de los cuerpos de Nissl en el cuerpo celular de una neurona . Es una respuesta inducida de la célula generalmente desencadenada por axotomía , isquemia , toxicidad para la célula, agotamiento celular, infecciones virales e hibernación en vertebrados inferiores. La recuperación neuronal a través de la regeneración puede ocurrir después de la cromatólisis, pero la mayoría de las veces es un precursor de la apoptosis . El evento de cromatólisis también se caracteriza por una migración prominente del núcleo hacia la periferia de la célula y un aumento en el tamaño del nucléolo , el núcleo y el cuerpo celular. [1] El término "cromatólisis" se utilizó inicialmente en la década de 1940 para describir la forma observada de muerte celular caracterizada por la desintegración gradual de los componentes nucleares; un proceso que ahora se llama apoptosis. [2] La cromatólisis todavía se usa como un término para distinguir el proceso apoptótico particular en las células neuronales, donde la sustancia de Nissl se desintegra.
En 1885, el investigador Walther Flemming describió células moribundas en folículos ováricos de mamíferos en degeneración . Las células mostraban diferentes estadios de cromatina picnótica . Estos estadios incluían la condensación de la cromatina , que Flemming describió como una célula con forma de "media luna" y que parecía "bolas de cromatina" o estructuras que se parecían a masas de cromatina grandes, lisas y redondas, densas en electrones. Otros estadios incluían el fraccionamiento celular en cuerpos más pequeños. Flemming denominó a este proceso degenerativo "cromatólisis" para describir la desintegración gradual de los componentes nucleares. El proceso que describió ahora encaja con el término relativamente nuevo, apoptosis, para describir la muerte celular . [2]
En la misma época en que se llevó a cabo la investigación de Flemming, también se estudió la cromatólisis en las glándulas mamarias lactantes y en las células del cáncer de mama . A partir de la observación de la regresión de los folículos ováricos en los mamíferos, se sostuvo que existía un proceso celular necesario para contrarrestar la proliferación de células por mitosis. En esa época, se propuso que la cromatólisis desempeñaba un papel importante en este proceso fisiológico. También se pensaba que la cromatólisis era responsable de la eliminación celular necesaria en varios órganos durante el desarrollo. Una vez más, estas definiciones ampliadas de cromatólisis son coherentes con lo que ahora llamamos apoptosis.
En 1952, las investigaciones respaldaron aún más el papel de la cromatólisis en la modificación de la fisiología de las células durante los procesos de muerte celular en el desarrollo del embrión. También se observó que la integridad de las mitocondrias se mantiene durante la cromatólisis.
En la década de 1970, se identificaron las características estructurales conservadas de la cromatólisis. Las características constantes de la cromatólisis incluían la condensación del citoplasma y la cromatina, la contracción celular, la formación de "bolas de cromatina", orgánulos normales intactos y la fragmentación de las células observada por la gemación de fragmentos encerrados en la membrana celular. Estos fragmentos en gemación se denominaron "cuerpos apoptóticos", acuñando así el nombre de "apoptosis" para describir esta forma de muerte celular. Los autores de estos estudios, probablemente poco familiarizados con publicaciones anteriores sobre cromatólisis, estaban describiendo esencialmente la apoptosis como un proceso idéntico a la cromatólisis. [2]
La cromatólisis central es la forma más común de cromatólisis y se caracteriza por la pérdida o dispersión de los cuerpos de Nissl comenzando cerca del núcleo en el centro de la neurona, y luego extendiéndose periféricamente hacia la membrana plasmática. También es característico de la cromatólisis central el desplazamiento del núcleo hacia la periferia del pericarion . [3] [4] [5] Se observan otros cambios celulares durante el proceso de la cromatólisis central. El proceso de disolución de Nissl es menos evidente hacia la periferia del cuerpo celular de la neurona, donde pueden estar presentes cuerpos de Nissl de aspecto normal. [1] Con frecuencia se observa hiperplasia de neurofilamentos , sin embargo, la extensión varía. El número de vacuolas autofágicas y estructuras lisosomales a menudo aumenta durante la cromatólisis central. También pueden ocurrir cambios en otros orgánulos como el aparato de Golgi y los neurotúbulos . Sin embargo, actualmente se desconoce el significado exacto de estos cambios. En las neuronas que reciben transección axonal, se observa cromatólisis central en el área entre el núcleo y el cono axónico después de....... [6]
La cromatólisis periférica es mucho menos común, pero se ha informado que ocurre después de la axotomía y la isquemia en ciertas especies. La cromatólisis periférica es esencialmente lo opuesto a la cromatólisis central, en la que la desintegración de los cuerpos de Nissl se inicia en la periferia de la neurona y se extiende hacia el interior, hacia el núcleo de la célula. Se ha observado que la cromatólisis periférica ocurre en la cromatólisis inducida por litio y podría ser útil para investigar y refutar la hipótesis de que las ondas de actividad enzimática siempre progresan desde el área perinuclear, o el área situada alrededor del núcleo, hacia la periferia de la célula. [7]
Cuando un axón se lesiona, toda la neurona reacciona para proporcionar una mayor actividad metabólica que es necesaria para la regeneración del axón. Parte de esta reacción incluye alteraciones estructurales causadas por el evento de cromatólisis. [9] El agrandamiento de los componentes nucleares debido a la axotomía se puede explicar por la alteración del citoesqueleto de la célula . El citoesqueleto mantiene los componentes nucleares de una célula y el tamaño del cuerpo celular en las neuronas. El aumento de proteína dentro de la neurona conduce a este cambio en el citoesqueleto. Por ejemplo, hay un aumento en las proteínas neurofilamentosas fosforiladas y los componentes citoesqueléticos, tubulina y actina , en las neuronas que experimentan cromatólisis. [4] El aumento de proteína se puede explicar por el aumento del tamaño del citoesqueleto. Los cambios en el citoesqueleto del cuerpo celular parecen ser responsables de la excentricidad nuclear aumentada después de una lesión axonal. [1] [3]
Una hipótesis que se esconde tras la aparición de cromatólisis tras una axotomía es que el acortamiento del axón impide la incorporación del citoesqueleto axonal que se forma en la neurona lesionada. La excentricidad nuclear puede atribuirse a la presencia de un exceso de citoesqueleto axonal entre el núcleo y el cono axónico, lo que provoca la cromatólisis. Una segunda hipótesis propone que el bloqueo de las proteínas del citoesqueleto axonal provoca la cromatólisis. [8]
La axotomía también induce la pérdida de la tinción basófila en caso de cromatólisis central de la célula neuronal. La pérdida de tinción comienza cerca del núcleo y se extiende hacia el cono axónico. El borde basófilo se forma a medida que la cromatólisis comprime el esqueleto citoplasmático. [8]
Se ha demostrado que la intoxicación por acrilamida es un agente inductor de cromatólisis. En un estudio, se inyectó acrilamida a grupos de ratas durante 3, 6 y 12 días y se examinó el pericario de las células A y B de su ganglio de la raíz dorsal L5 . No se observaron cambios morfológicos en el pericario de las células B; sin embargo, el pericario de las células A mostró cromatólisis en el 11% y el 23% de la población, en los grupos de 6 y 12 días respectivamente. Para los fines del estudio, las células A se definieron como neuronas ganglionares cuyo nucléolo era grande y estaba ubicado centralmente en el núcleo, mientras que las células B tenían muchos nucléolos distribuidos a lo largo de la periferia de su núcleo. La intoxicación por acrilamida se asemeja a la axotomía neural histológica y mecánicamente. En cada caso, la neurona sufre cromatólisis y atrofia del cuerpo celular y del axón. Además, ambos parecen estar relacionados mecánicamente con una interrupción en el suministro de neurofilamento al axón debido a una disminución del transporte de un factor trófico desde el axón al cuerpo celular. [10]
La exposición al litio también se ha utilizado como método para inducir la cromatólisis en ratas. El estudio implicó la inyección de grandes dosis de cloruro de litio en ratas Lewis hembra durante varios días. El examen de los ganglios del trigémino y de la raíz dorsal reveló cromatólisis periférica en estas células. Las células exhibieron una cantidad reducida de cuerpos de Nissl en toda la célula, especialmente en el citoplasma periférico, donde los cuerpos de Nissl estaban completamente ausentes. El uso del litio como método para inducir la cromatólisis periférica podría ser útil para futuros estudios de la cromatólisis debido a su simplicidad y al hecho de que no causa desplazamiento nuclear. [7]
Se ha observado cromatólisis central en el asta anterior espinal y neuronas motoras de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [11] Los pacientes con ELA parecen tener alteraciones significativas que ocurren dentro de las células neuronales cromatolizadas. [12] [13] Estas alteraciones incluyen conglomerados densos de mitocondrias oscuras agregadas y vesículas presinápticas , haces de neurofilamentos y un marcado aumento de vesículas presinápticas. También se han observado cambios en la función de las neuronas motoras. El cambio funcional más típico en las neuronas motoras cromatolíticas es la reducción significativa en el tamaño de los potenciales postsinápticos excitatorios monosinápticos (EPSP). Estos EPSP monosinápticos también parecen estar prolongados en las células cromatolizadas de pacientes con ELA. Este cambio funcional en las neuronas del asta anterior podría resultar en la eliminación de ciertas entradas sinápticas excitatorias y así dar lugar al deterioro clínico de la función motora que es característico de la enfermedad de ELA. [13]
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa importante que implica la muerte de neuronas y sinapsis. Se ha observado cromatólisis en neuronas de pacientes con Alzheimer, a menudo como precursor de la apoptosis. También se han observado células cromatolíticas en una enfermedad patológicamente similar conocida como enfermedad de Pick . [14] Los estudios más recientes han observado cromatólisis en células de ratas que han sido sometidas a intoxicación por cobre o aluminio, que se supone que están implicadas en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. [15] [16]
Se ha detectado una cromatólisis neuronal grave en los troncos cerebrales de ganado adulto con la afección neurodegenerativa conocida como cromatólisis neuronal idiopática del tronco encefálico (IBNC). Los síntomas de la IBNC en el ganado son clínicamente similares a los caracterizados por la encefalopatía espongiforme bovina , también conocida como enfermedad de las vacas locas. Estos síntomas incluyen temblor, falta de coordinación del movimiento muscular, ansiedad y pérdida de peso. [17] A nivel celular, la IBNC se caracteriza por la degeneración de neuronas y axones dentro del tronco encefálico y los nervios craneales . La enfermedad también tiene una correlación significativa con el marcaje anormal de la proteína priónica (PrP) en el cerebro. La IBNC se ha caracterizado por una degradación neuronal, axonal y de mielina grave , acompañada de inflamación no compatible y cambios en la espongiforme de varias regiones de la materia gris. También se ha observado una pérdida significativa de neuronas debido a la degeneración del hipocampo. Las neuronas de cromatólisis degeneradas rara vez mostraron un marcado intracitoplasmático para PrP. [18]
Se ha informado de cromatólisis en pacientes con encefalopatías alcohólicas. La cromatólisis central se observó principalmente entre las neuronas del tronco encefálico, en particular en los núcleos pontinos y los núcleos dentados del cerebelo. También se vieron afectados los núcleos de los nervios craneales, los núcleos arqueados y las células del asta posterior. Los estudios que examinaron a pacientes con encefalopatías alcohólicas dan evidencia de cromatólisis central. Se ha observado una degeneración leve a grave de las vías de la médula espinal en pacientes con enfermedad de Marchiafava-Bignami y síndrome de Wernicke-Korsakoff , ambas formas de encefalopatía vinculadas al alcohol. [19]
Los mecanismos y señales de la cromatólisis se investigaron en profundidad por primera vez en la década de 1960 y aún merecen una investigación más profunda. [9] [20] Está claro que la axotomía es uno de los inductores más directos de la cromatólisis y si se realizaran más investigaciones para dilucidar las vías específicas que asocian el daño axonal con la cromatólisis, entonces se podrían desarrollar terapias potenciales para detener la respuesta cromatolítica de las neuronas y mejorar los efectos perjudiciales de las enfermedades degenerativas, como el Alzheimer y la ELA. [20]