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Cortistatinas

Las cortistatinas son un grupo de alcaloides esteroides aislados por primera vez en 2006 de la esponja marina Corticium simplex . [1] Las cortistatinas se descubrieron por primera vez en una búsqueda de compuestos naturales que inhiben la proliferación de células endoteliales de la vena umbilical humana ( HUVEC ), siendo la cortistatina A el compuesto más potente de la clase. [2]

El grupo Shair en Harvard junto con colaboradores han demostrado que la cortistatina A es un inhibidor altamente potente y selectivo de CDK8 y CDK19, las quinasas que se asocian con el complejo Mediator. [3] De 386 quinasas evaluadas, la cortistatina A solo inhibió CDK8 y CDK19, revelando que está entre los inhibidores de quinasas más selectivos . También se demostró que la cortistatina A inhibe potentemente el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda y LMA en dos modelos de ratón in vivo. La identificación de alelos dominantes resistentes a fármacos de CDK8 y CDK19 demuestra que estas quinasas median la actividad de la cortistatina A en células de LMA. Por lo tanto, la inhibición de CDK8 y CDK19 es un nuevo enfoque terapéutico para la LMA. La cortistatina A causó una regulación positiva selectiva y desproporcionada de los genes asociados a superpotenciadores en células de LMA, lo que contribuyó a su actividad antileucémica. Este trabajo indicó que CDK8 y CDK19 son reguladores negativos de los genes asociados a los súper potenciadores en la LMA.

La di-dehidrocortistatina A suprime la replicación viral en las células infectadas con el VIH mediante la unión a la proteína Tat . [4]

La cortistatina A fue sintetizada primero por Baran, [5] luego por los laboratorios Shair, [6] Myers y Nicolaou. [7]

Estructuras químicas

Referencias

  1. ^ Aoki, S; Watanabe, Y; Sanagawa, M; Setiawan, A; Kotoku, N; Kobayashi, M (2006). "Cortistatinas A, B, C y D, alcaloides esteroidales antiangiogénicos de la esponja marina Corticium simplex". Revista de la Sociedad Química Americana . 128 (10): 3148–9. doi :10.1021/ja057404h. PMID  16522087.
  2. ^ Aoki, S; Watanabe, Y; Tanabe, D; Arai, M; Suna, H; Miyamoto, K; Tsujibo, H; Tsujikawa, K; Yamamoto, H (2007). "Relación estructura-actividad y propiedad biológica de las cortistatinas, alcaloides esteroidales antiangiogénicos de las esponjosas". Química bioorgánica y medicinal . 15 (21): 6758–62. doi :10.1016/j.bmc.2007.08.017. PMID  17765550.
  3. ^ Pelish, Henry E.; Liau, Brian B.; Nitulescu, Ioana I.; Tangpeerachaikul, Anupong; Poss, Zachary C.; Silva, Diogo H. Da; Caruso, Brittany T.; Arefolov, Alexander; Fadeyi, Olugbeminiyi (2015). "La inhibición de la quinasa mediadora activa aún más los genes asociados a los superpotenciadores en la leucemia mieloide aguda". Nature . 526 (7572): 273–276. Bibcode :2015Natur.526..273P. doi :10.1038/nature14904. PMC 4641525 . PMID  26416749. 
  4. ^ Mousseau, G.; Clementz, MA; Bakeman, WN; Nagarsheth, N.; Cameron, M.; Shi, J.; Baran, P.; Fromentin, RM; Chomont, N.; Valente, ST (2012). "Un análogo del alcaloide esteroide natural cortistatina a suprime de forma potente la transcripción del VIH dependiente de Tat". Cell Host & Microbe . 12 (1): 97–108. doi :10.1016/j.chom.2012.05.016. PMC 3403716 . PMID  22817991. 
  5. ^ Shenvi, Ryan A.; Guerrero, Carlos A.; Shi, Jun; Li, Chuang-Chuang; Baran, Phil S. (2008). "Síntesis de (+)-Cortistatina A". Revista de la Sociedad Química Americana . 130 (23): 7241–7243. doi :10.1021/ja8023466. PMC 2652360 . PMID  18479104. 
  6. ^ Lee, Hong Myung; Nieto-Oberhuber, Cristina; Shair, Matthew D. (17 de diciembre de 2008). "Síntesis enantioselectiva de (+)-cortistatina A, un inhibidor potente y selectivo de la proliferación de células endoteliales". Revista de la Sociedad Química Americana . 130 (50): 16864–16866. doi :10.1021/ja8071918. ISSN  0002-7863. PMID  19053422. S2CID  207132632.
  7. ^ Nicolaou, KC; Sun, Ya-Ping; Peng, Xiao-Shui; Polet, Damien; Chen, David Y.-K. (2008). "Síntesis total de (+)-cortistatina A". Angewandte Chemie International Edition . 47 (38): 7310–7313. doi :10.1002/anie.200803550. PMID  18704899.