El acetato de glatiramer (también conocido como Copolímero 1 , Cop-1 ), vendido bajo la marca Copaxone entre otras, es un medicamento inmunomodulador utilizado para tratar la esclerosis múltiple . [1] [2] El acetato de glatiramer está aprobado en los Estados Unidos para reducir la frecuencia de recaídas, pero no para reducir la progresión de la discapacidad. Los estudios observacionales , pero no los ensayos controlados aleatorios, sugieren que puede reducir la progresión de la discapacidad. Si bien un diagnóstico concluyente de esclerosis múltiple requiere un historial de dos o más episodios de síntomas y signos, el acetato de glatiramer está aprobado para tratar un primer episodio anticipando un diagnóstico. También se usa para tratar la esclerosis múltiple recurrente-remitente. Se administra mediante inyección subcutánea . [1] [2]
Se trata de una mezcla de péptidos de tamaño aleatorio que se componen de los cuatro aminoácidos que se encuentran en la proteína básica de la mielina , a saber, ácido glutámico , lisina , alanina y tirosina . La proteína básica de la mielina es el antígeno de las vainas de mielina de las neuronas que estimula una reacción autoinmune en las personas con EM, por lo que el péptido puede funcionar como señuelo para las células inmunitarias atacantes.
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]
El acetato de glatiramer fue descubierto originalmente en el Instituto de Ciencias Weizmann . Se realizaron tres ensayos clínicos principales para demostrar su seguridad y eficacia: el primer ensayo se realizó en un solo centro, doble ciego, controlado con placebo e incluyó a 50 pacientes. [7] El segundo ensayo fue un ensayo de dos años, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo e involucró a 251 pacientes. [8] El tercer ensayo fue un estudio de resonancia magnética doble ciego en el que participaron 239 pacientes. [9]
El acetato de glatiramer está indicado para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM), que incluyen el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad recurrente-remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa, en adultos. [1]
Una revisión Cochrane de 2010 concluyó que el acetato de glatiramer tenía una eficacia parcial en los "resultados clínicos relacionados con las recaídas", pero ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad. [10] Como resultado, está aprobado por la FDA para reducir la frecuencia de las recaídas, pero no para reducir la progresión de la discapacidad. [1] [2]
En un seguimiento de 15 años del ensayo original se compararon los pacientes que continuaron con glatiramer con los pacientes que abandonaron el ensayo. Los pacientes con glatiramer tuvieron tasas de recaída reducidas y una menor progresión de la discapacidad y la transición a EM progresiva secundaria, en comparación con los pacientes que no continuaron con glatiramer. Sin embargo, los dos grupos no fueron necesariamente comparables, ya que ya no se trataba de un ensayo aleatorizado. No hubo problemas de seguridad a largo plazo. [11]
Los efectos secundarios pueden incluir un bulto en el lugar de la inyección ( reacción en el lugar de la inyección ) en aproximadamente el 30% de los usuarios, y dolores, fiebre, escalofríos (síntomas similares a los de la gripe) en aproximadamente el 10% de los usuarios. [12] Los síntomas de los efectos secundarios son generalmente de naturaleza leve. Se ha informado de una reacción que incluye enrojecimiento, falta de aliento, ansiedad y ritmo cardíaco acelerado poco después de la inyección en hasta el 5% de los pacientes (generalmente después de inyectarse inadvertidamente directamente en una vena). Estos efectos secundarios desaparecen en treinta minutos. Con el tiempo, puede aparecer una abolladura visible en el lugar de la inyección repetida debido a la destrucción local del tejido graso, conocida como lipoatrofia , que puede desarrollarse.
Según la etiqueta de prescripción de la FDA, se han reportado efectos secundarios más graves para el acetato de glatiramer, que incluyen efectos secundarios graves en los sistemas cardiovascular, digestivo (incluido el hígado), hematopoyético, linfático, musculoesquelético, nervioso, respiratorio y urogenital, así como en los sentidos especiales (en particular, los ojos). También se han reportado trastornos metabólicos y nutricionales; sin embargo, no se ha establecido un vínculo entre el acetato de glatiramer y estos efectos adversos. [1] [2]
También puede causar infiltrado linfocítico de Jessner . [13]
El acetato de glatiramer es un polímero aleatorio (masa molecular promedio6,4 kDa ) compuesta por cuatro aminoácidos que se encuentran en la proteína básica de la mielina . El mecanismo de acción del acetato de glatiramer no está completamente dilucidado. Se cree que actúa modificando los procesos inmunes que se cree que son responsables de la patogénesis de la EM. La administración de acetato de glatiramer cambia la población de células T de células T Th1 proinflamatorias a células T Th2 reguladoras que suprimen la respuesta inflamatoria. [14] Esto se hace mediante la inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-12, TNF, INFγ) por las células T Th1, induciendo así a las células T Th2 a cruzar la barrera hematoencefálica y producir citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10, TGF-β). [15] Dada su similitud con la proteína básica de la mielina, el acetato de glatirámero puede actuar como señuelo, desviando una respuesta autoinmune contra la mielina. Esta hipótesis está respaldada por los hallazgos de estudios que se han llevado a cabo para explorar la patogénesis de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), una afección inducida en varias especies animales a través de la inmunización contra material derivado del sistema nervioso central que contiene mielina y que a menudo se utiliza como modelo animal experimental de EM. Los estudios en animales y sistemas in vitro sugieren que tras su administración, las células T reguladoras específicas del acetato de glatirámero (Tregs) se inducen y activan en la periferia, inhibiendo la reacción inflamatoria a la proteína básica de la mielina. [1] [2]
Sin embargo, la integridad de la barrera hematoencefálica no se ve afectada de forma apreciable por el acetato de glatirámero, al menos no en las primeras etapas del tratamiento. Se ha demostrado en ensayos clínicos que el acetato de glatirámero reduce la cantidad y la gravedad de las exacerbaciones de la esclerosis múltiple. [16]
El acetato de glatiramer ha sido aprobado para su comercialización en numerosos países de todo el mundo, incluidos Estados Unidos , Israel , Canadá y 24 países de la Unión Europea . [17] [18] La aprobación en los EE. UU. se obtuvo en 1997. [19] El acetato de glatiramer fue aprobado para su comercialización en el Reino Unido en agosto de 2000 y se lanzó en diciembre. [20] Esta primera aprobación en un mercado europeo importante condujo a la aprobación en toda la Unión Europea bajo el procedimiento de reconocimiento mutuo . Irán está procediendo con la fabricación nacional de acetato de glatiramer. [21] [22]
La filial de Novartis, Sandoz, comercializa Glatopa desde 2015, una versión genérica de la formulación original de Teva de 20 mg que requiere una inyección diaria. [23]
Teva desarrolló una formulación de 40 mg de acción prolongada, comercializada desde 2015, que redujo las inyecciones necesarias a tres por semana. [24] En octubre de 2017, la FDA aprobó una versión genérica, que es fabricada en India por Natco Pharma , e importada y vendida por la firma holandesa Mylan . [25] [26] En febrero de 2018, Sandoz recibió la aprobación de la FDA para su versión genérica. [27] En paralelo con los procesos de desarrollo y aprobación, los competidores genéricos han disputado las patentes más nuevas de Teva, cualquiera de las cuales, si se mantiene, impediría la comercialización de genéricos de acción prolongada. [28]
Aunque la patente del fármaco químico expiró en 2015, [29] Teva obtuvo nuevas patentes estadounidenses que cubren formulaciones farmacéuticas para administración de acción prolongada. [30] Los litigios de los competidores de la industria en 2016-2017 dieron como resultado que las nuevas patentes se declararan inválidas. [31] [32] En octubre de 2018, el Tribunal de Apelaciones de los EE. UU. para el Circuito Federal confirmó la invalidación de la patente por obviedad . [33] [34] El caso refleja la controversia más amplia sobre la perpetuación de los medicamentos de marca. El 31 de octubre de 2024, la Comisión Europea multó a Teva con 462,6 millones de euros «por mal uso del sistema de patentes y menosprecio para retrasar la medicina rival para la esclerosis múltiple», tras haber intentado obstaculizar a otros productores de acetato de glatiramer tanto abusando del sistema de patentes como estableciendo una campaña de desinformación dirigida a otros productores de glatiramer. [35]
