Los fármacos complejos no biológicos (NBCD) son compuestos médicos que no se pueden definir como fármacos de moléculas pequeñas, totalmente identificables con ingredientes farmacéuticos activos. Son altamente complejos y no se pueden definir como biológicos ya que no se derivan de materiales vivos. Los NBCD son compuestos complejos sintéticos y contienen estructuras moleculares no homomoleculares, estrechamente relacionadas con propiedades a menudo nanoparticulares. Este es, por ejemplo, el caso de la sacarosa de hierro y sus similares. Pero también con otros productos farmacéuticos, por ejemplo, polipéptidos (glatiramoides), polímeros hinchables, liposomas a medida que la clase NBCD está creciendo. [1] [2] [3] Por lo tanto y debido a su complejidad y mezcla de composición específica, estos fármacos de carbohidratos de hierro coloidal no se pueden identificar, caracterizar, cuantificar y/o describir completamente por medios fisicoquímicos para definir sus propiedades farmacéuticas. Por lo tanto, contradictorio con la vía del paradigma genérico, que se basa en un ejercicio de evaluación in vitro de identidad farmacéutica completa y similitud, necesitan una evaluación adicional (biológica, in vivo) con un producto de referencia para evaluar la comparabilidad, por ejemplo, en la orientación tisular en el cuerpo. Esto requiere un enfoque regulatorio apropiado, que aún debe definirse y armonizarse, para esta nueva clase de medicamentos. [4] [5] El perfil y el rendimiento de los medicamentos biológicos no biológicos se definen por el proceso de fabricación de múltiples etapas, que es laborioso, difícil de controlar y no se divulga a través de la propiedad intelectual. Cambios mínimos en, por ejemplo, los materiales de partida o las condiciones del proceso podrían dar lugar a diferencias clínicas significativas que afecten a los efectos terapéuticos o la seguridad. [1] [3]
Los estudios han demostrado diferencias en los efectos terapéuticos y de seguridad entre los NBCD originales y sus similares aprobados, a pesar de que estos compuestos habían mostrado grandes similitudes en su carácter fisicoquímico. Se desconocen las estructuras responsables de estas diferencias terapéuticas. Las diferencias en eficiencia y seguridad (perfil in vivo) no se pueden detectar en pruebas in vitro, ya que es imposible aislar y caracterizar completamente estos compuestos. Tampoco existen modelos definidos para una evaluación adecuada. [3] Además, se desconoce qué buscar y qué causa las diferencias, debido a la falta de comprensión de la composición exacta. Esto requiere una caracterización adicional en sistemas biológicos que incluya un análisis clínico directo para definir el grado de similitud y el lugar en la terapia como alternativas terapéuticas o productos medicinales intercambiables/sustituibles. Una evidencia clara de estas observaciones proviene de estudios retrospectivos sobre hierro sacarosa y similares de hierro sacarosa. [6] [7] [8] [9]
Los NBCD se han aprobado de acuerdo con el paradigma genérico clásico basado en la equivalencia farmacéutica y la bioequivalencia sin tener en cuenta las nanopropiedades de este tipo de compuestos medicinales. Por lo tanto, estos compuestos se consideraron terapéuticamente equivalentes. Como se mencionó anteriormente, este enfoque no es válido para las versiones posteriores de los NBCD. El enfoque genérico clásico no tiene en cuenta la complejidad de los compuestos NBCD (aspectos farmacéuticos y de biodistribución) ya que no se pueden caracterizar completamente in vitro, lo que es un requisito previo para el enfoque genérico para predecir la equivalencia farmacéutica (de calidad). [6] [10] La razón es la complejidad y la composición no homóloga de estos productos moleculares grandes sintéticos. Incluso ligeras diferencias en la fabricación podrían dar lugar a diferencias terapéuticas o de seguridad que no se pueden atribuir a un componente conocido o definido.
La vía de biosimilares existente y definida , teniendo en cuenta la complejidad de los productos biológicos y sus productos de seguimiento, no es aplicable a los NBCD y sus similares. Dado que los NBCD, por definición, no son biológicos, sino más bien sintéticos. Sin embargo, se pueden utilizar principios básicos para una evaluación similar a los NBCD. [2] [6] [11] [12] Dado que las versiones de seguimiento de los NBCD no son idénticas, sino solo similares al producto original, nunca son iguales a lo que ocurre con los productos genéricos de moléculas pequeñas. Los NBCD y sus similares que contienen nanopartículas también pueden denominarse nanosimilares [3] (véase la figura 1). Se sugiere un enfoque de calidad gradual, no clínico y clínico para la aprobación de comercialización de nanosimilares de NBCD y para demostrar la comparabilidad. Hay una falta de modelos no clínicos para probar dichos productos, como, por ejemplo, el enfoque con roedores abordado por la EMA en su documento de referencia para los NBCD de hierro, sacarosa y sus similares. [6] Recientemente, el modelo de huevo para incubar se utilizó como modelo alternativo para estudiar las concentraciones de hierro dependientes del tiempo en los tejidos de corazón y hígado de aves para varios complejos de hierro intravenosos aplicados en dosis equimolares. [13] Dichos modelos necesitan una evaluación y validación en profundidad para demostrar su solidez y definir mejor su uso potencial en una prueba de evaluación y comparación. [14] Cuando se evalúan de manera lo suficientemente similar, el desafío sigue siendo definir si se pueden utilizar como una alternativa terapéutica o como un producto equivalente y si al final la versión de seguimiento puede sustituir al producto de referencia o puede intercambiarse, lo que también necesita comparaciones directas en pacientes para demostrar la equivalencia terapéutica y la seguridad comparable.
Tanto la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) han elaborado documentos de referencia y guías para la industria para varios tipos de NBCD, por ejemplo, para productos de nanopartículas de hierro. También las iniciativas científicas regulatorias han abordado las investigaciones faltantes. [6] [9] [13] [15] [16] [17] [18] [19] Para el ejercicio de comparabilidad, la pregunta sigue siendo evaluar la totalidad de la evidencia de suficiente similitud de dichos medicamentos de prueba con el producto de referencia para concluir el grado de comparabilidad y su impacto en el uso. Actualmente, la FDA sigue un enfoque caso por caso para la evaluación de productos de seguimiento de NBCD, que es iterativo, adaptativo y flexible, pero también más general. La EMA , por otro lado, está apoyando un enfoque relacionado con la clase que incluye pruebas no clínicas. Sin embargo, todavía falta un enfoque armonizado.