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Complejo proteína-ligando

Estructura cristalina del dominio de unión del ligando del receptor de andrógenos mutante W741L y del complejo ( R )-bicalutamida . [1] Un ejemplo de un complejo proteína-ligando.

Un complejo proteína-ligando es un complejo de una proteína unida a un ligando [2] que se forma tras el reconocimiento molecular entre proteínas que interactúan entre sí o con otras moléculas . La formación de un complejo proteína-ligando se basa en el reconocimiento molecular entre macromoléculas biológicas y ligandos, donde ligando significa cualquier molécula que se une a la proteína con alta afinidad y especificidad. El reconocimiento molecular no es un proceso en sí mismo, ya que es parte de un mecanismo funcionalmente importante que involucra los elementos esenciales de la vida como la autorreplicación , el metabolismo y el procesamiento de la información . Por ejemplo, la replicación del ADN depende del reconocimiento y la unión de la doble hélice del ADN por la helicasa , la cadena sencilla del ADN por la ADN polimerasa y los segmentos de ADN por la ligasa . El reconocimiento molecular depende de la afinidad y la especificidad . La especificidad significa que las proteínas distinguen al socio de unión altamente específico de los socios menos específicos y la afinidad permite que el socio específico con alta afinidad permanezca unido incluso si hay altas concentraciones de socios menos específicos con menor afinidad. [3]

Estos son ejemplos de receptores de membrana . Por lo general, son proteínas que se encuentran incrustadas en la membrana. Aunque existen muchos ligandos diferentes ubicados fuera de la célula, las proteínas de membrana son específicas y solo ciertos ligandos se unirán a cada una. Es por eso que cada proteína tiene un ligando diferente y también induce una respuesta celular diferente. La respuesta puede ser la transcripción de un gen, el crecimiento celular o muchas otras acciones celulares.

Interacciones

El complejo proteína-ligando es una interacción no covalente reversible entre dos (macro)moléculas biológicas. En las interacciones no covalentes no hay intercambio de electrones como en las interacciones o enlaces covalentes. La unión no covalente puede depender de enlaces de hidrógeno , fuerzas hidrofóbicas , fuerzas de van der Waals , interacciones π-π , interacciones electrostáticas en las que no se comparten electrones entre las dos o más moléculas involucradas. [4] Las moléculas (proteína y ligando) se reconocen entre sí también por estereoespecificidad , es decir, por la forma de las dos moléculas. Debido a esta propiedad realmente discriminativa, si no "cognitiva", Werner Loewenstein usa el término "demonio cognitivo" o demonio molecular refiriéndose al demonio de Maxwell , el famoso experimento mental. De hecho, las proteínas que forman complejos son capaces de elegir un sustrato de una miríada de moléculas diferentes. [5] Jacques Monod atribuyó un desempeño o función teleonómica a estos complejos biológicos. La teleonomía implica la idea de una actividad orientada, coherente y constructiva. Por lo tanto, las proteínas deben considerarse agentes moleculares esenciales en las actividades teleonómicas de todos los seres vivos. [6]

Afinidad

La mayor afinidad posible de una proteína hacia el ligando, o molécula objetivo, se puede observar cuando la proteína tiene una imagen especular perfecta de la forma de la superficie objetivo junto con una distribución de carga que complementa perfectamente la superficie objetivo. [7] La ​​afinidad entre proteína y ligando está dada por la constante de disociación de equilibrio K d o la inversa de la constante de asociación 1/K a (o constante de enlace 1/K b) que relaciona las concentraciones de las especies complejadas y no complejadas en solución.

La constante de disociación se define como

Kd =

donde [L], [P] y [LP] representan concentraciones molares de la proteína, ligando y complejo, respectivamente.

Cuanto menor sea el valor de K d , mayor será la afinidad de la proteína por el ligando y viceversa. El valor de K d es equivalente a la concentración del ligando en la que la mitad de las proteínas contienen ligando unido. [3] [8] La afinidad también está influenciada por las propiedades de la solución, como el pH , la temperatura y la concentración de sal, que pueden afectar el estado estable de las proteínas y los ligandos y, por lo tanto, también su interacción y por la presencia de otras macromoléculas que causan hacinamiento macromolecular . [9]

Funciones

Los complejos proteína-ligando se pueden encontrar en casi cualquier proceso celular. La unión de un ligando provoca un cambio conformacional en la proteína y, a menudo, también en el ligando. Este cambio inicia una secuencia de eventos que conducen a diferentes funciones celulares. Los complejos están formados por diferentes moléculas como macromoléculas como en los complejos proteicos, complejos de proteína ADN o proteína ARN , así como por proteínas que se unen a moléculas más pequeñas como péptidos , lípidos , carbohidratos , ácidos nucleicos pequeños . Pueden tener varias funciones dentro de la célula: catálisis de reacciones químicas ( enzima -sustrato), defensa del organismo a través del sistema inmunológico ( complejos anticuerpos antígeno ) , transducción de señales (complejos receptor-ligando) que consiste en un receptor transmembrana que al unirse al ligando activa una cascada intracelular. Los complejos de receptores hormonales lipofílicos pueden pasar la membrana nuclear donde se puede regular la transcripción. [8]

Ejemplo

El complejo proteína-ligando es esencial en muchos de los procesos celulares que ocurren dentro de los organismos. Uno de estos ejemplos es el receptor de glucagón (GCGR). El receptor de glucagón (GCGR) es una familia de receptores acoplados a proteína G ( GPCR ) en humanos que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la concentración de glucosa en la sangre durante períodos de estado de baja energía. La unión del glucagón al GPCR provoca un cambio conformacional en el dominio intracelular, lo que permite la interacción con la proteína Gs heterotrimérica . La subunidad alfa de la proteína Gs libera GDP unido y se une a GTP . El complejo subunidad alfa-GTP se disocia del dímero beta y gamma e interactúa con la adenilato ciclasa . La unión de la molécula de glucagón activa muchas de las subunidades alfa, que amplifican la señal hormonal. Luego, la subunidad alfa activa la adenilato ciclasa, que convierte ATP en AMPc . La subunidad alfa se desactiva en minutos hidrolizando GTP a GDP ( actividad GTPasa ). La subunidad alfa se reasocia con el dímero beta-gamma para formar un complejo inactivo. Una mejor comprensión de los mecanismos del complejo proteína-ligando puede permitirnos el tratamiento de algunas enfermedades como la diabetes tipo 2. [10] Los inhibidores del receptor de glucagón son prometedores para el tratamiento de la diabetes tipo 2. [11] Los inhibidores de los receptores de glucagón son neutralizadores del glucagón o antagonistas moleculares pequeños, y todos ellos se basan en el concepto de interacción del complejo proteína-ligando. [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ Bohl CE, Gao W, Miller DD, Bell CE, Dalton JT (abril de 2005). "Base estructural del antagonismo y la resistencia de la bicalutamida en el cáncer de próstata". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (17): 6201–6. Bibcode :2005PNAS..102.6201B. doi : 10.1073/pnas.0500381102 . PMC  1087923 . PMID  15833816.
  2. ^ Diseño de fármacos basado en fragmentos: herramientas, enfoques prácticos y ejemplos. Academic Press. 28 de febrero de 2011. pp. 265–. ISBN 978-0-12-381275-9.
  3. ^ ab Du X, Li Y, Xia YL, Ai SM, Liang J, Sang P, Ji XL, Liu SQ (enero de 2016). "Información sobre las interacciones proteína-ligando: mecanismos, modelos y métodos". Revista internacional de ciencias moleculares . 17 (2): 144. doi : 10.3390/ijms17020144 . PMC 4783878 . PMID  26821017. 
  4. ^ Bongrand P (1999). "Interacciones ligando-receptor". Informes sobre el progreso en física . 62 (6): 921–968. arXiv : 0809.1926 . Código Bibliográfico :1999RPPh...62..921B. doi :10.1088/0034-4885/62/6/202. S2CID  41417093.
  5. ^ R., Loewenstein, Werner (29 de enero de 2013). Física en la mente: una visión cuántica del cerebro . Nueva York. ISBN 978-0-465-02984-6.OCLC 778420640  .{{cite book}}: CS1 maint: falta la ubicación del editor ( enlace ) CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  6. ^ Monod J (1970). Le hasard et la nécessité. Essai sur la philosophie naturallle de la biologie moderne [ Azar y necesidad Ensayo sobre la filosofía natural de la biología moderna ] (en francés). Le Seuil.
  7. ^ Eaton BE, Gold L, Zichi DA (octubre de 1995). "Seamos específicos: la relación entre especificidad y afinidad". Química y biología . 2 (10): 633–8. doi : 10.1016/1074-5521(95)90023-3 . PMID  9383468.
  8. ^ ab Lodish H (1996). Biología celular molecular . Scientific American Books. págs. 854–918.
  9. ^ Zhou HX, Rivas G, Minton AP (2008). "Amontonamiento y confinamiento macromolecular: consecuencias bioquímicas, biofísicas y fisiológicas potenciales". Revisión anual de biofísica . 37 : 375–97. doi :10.1146/annurev.biophys.37.032807.125817. PMC 2826134. PMID  18573087 . 
  10. ^ Janá, Lina; Kjeldsen, Sasha; Galsgaard, Katrine D.; Winther-Sørensen, Marie; Stojanovska, Elena; Pedersen, Jens; Knop, Filip K.; Holst, Jens J.; Wewer Albrechtsen, Nicolai J. (5 de julio de 2019). "Señalización del receptor de glucagón y resistencia al glucagón". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 20 (13): 3314. doi : 10.3390/ijms20133314 . ISSN  1422-0067. PMC 6651628 . PMID  31284506. 
  11. ^ ab Baig, MH; Ahmad, K.; Hasan, Q.; Khan, MKA; Rao, NS; Kamal, MA; Choi, I. (2015). "Interacción del receptor acoplado a la proteína G del glucagón con compuestos antidiabéticos naturales conocidos: enfoque in silico de puntuación múltiple". Medicina complementaria y alternativa basada en evidencia . 2015 : 497253. doi : 10.1155/2015/497253 . ISSN  1741-427X. PMC 4508340. PMID  26236379 .