Propuesta de transcripción bioquímica de la información genética
El código de histonas es una hipótesis de que la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas (conocidas como marcas de histonas ) en las proteínas histonas , principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares como la metilación del ADN , es parte del código epigenético . [1] Las histonas se asocian con el ADN para formar nucleosomas , que a su vez se agrupan para formar fibras de cromatina , que a su vez forman el cromosoma más familiar . Las histonas son proteínas globulares con un extremo N flexible (tomado como la cola) que sobresale del nucleosoma. Muchas de las modificaciones de la cola de las histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina y tanto el estado de modificación de la histona como la estructura de la cromatina se correlacionan bien con los niveles de expresión génica. El concepto crítico de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar activamente la estructura de la cromatina o para promover la transcripción. Para obtener más detalles sobre la regulación de la expresión génica mediante modificaciones de histonas, consulte la tabla siguiente.
La hipótesis
La hipótesis es que las interacciones entre la cromatina y el ADN están guiadas por combinaciones de modificaciones de histonas. Si bien se acepta que las modificaciones (como la metilación , acetilación , ADP-ribosilación , ubiquitinación , citrulinación , SUMO -ilación [2] y fosforilación ) en las colas de las histonas alteran la estructura de la cromatina, sigue siendo difícil comprender por completo los mecanismos precisos por los cuales estas alteraciones en las colas de las histonas influyen en las interacciones entre el ADN y las histonas. Sin embargo, se han elaborado algunos ejemplos específicos en detalle. Por ejemplo, la fosforilación de los residuos de serina 10 y 28 en la histona H3 es un marcador de condensación cromosómica. De manera similar, la combinación de fosforilación del residuo de serina 10 y acetilación de un residuo de lisina 14 en la histona H3 es un signo revelador de transcripción activa .
Representación esquemática de las modificaciones de las histonas. Basado en Rodríguez-Paredes y Esteller, Nature, 2011
Modificaciones
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [3]
Metilación : Se sabe que tanto los residuos de lisina como de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor entendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [4] En particular, H3K9me3 está altamente correlacionada con la heterocromatina constitutiva. [5] La metilación de la lisina de histona también tiene un papel en la reparación del ADN . [6] Por ejemplo, H3K36me 3 es necesaria para la reparación recombinacional homóloga de las roturas de doble cadena de ADN , y H4K20me2 facilita la reparación de dichas roturas mediante la unión de extremos no homólogos . [6]
Acetilación —por HAT (histona acetil transferasa); desacetilación —por HDAC (histona desacetilasa): la acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina , ya que las histonas acetiladas no pueden empaquetarse tan bien juntas como las histonas desacetiladas.
Sin embargo, hay muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles han ampliado enormemente el catálogo recientemente. [7]
A continuación se presenta un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión genética (la nomenclatura de las histonas se describe aquí ):
A diferencia de este modelo simplificado, cualquier código histónico real tiene el potencial de ser enormemente complejo; cada una de las cuatro histonas estándar puede modificarse simultáneamente en múltiples sitios diferentes con múltiples modificaciones diferentes. Para dar una idea de esta complejidad, la histona H3 contiene diecinueve lisinas que se sabe que están metiladas; cada una puede estar desmetilada, monometilada, dimetilada o trimetilada. Si las modificaciones son independientes, esto permite un potencial de 419 o 280 mil millones de patrones de metilación de lisinas diferentes, mucho más que el número máximo de histonas en un genoma humano (6,4 Gb / ~150 pb = ~44 millones de histonas si están muy compactas). Y esto no incluye la acetilación de lisina (conocida para H3 en nueve residuos), la metilación de arginina (conocida para H3 en tres residuos) o la fosforilación de treonina/serina/tirosina (conocida para H3 en ocho residuos), por no mencionar las modificaciones de otras histonas. [ cita requerida ]
Por lo tanto, cada nucleosoma de una célula puede tener un conjunto diferente de modificaciones, lo que plantea la cuestión de si existen patrones comunes de modificaciones de histonas. Un estudio de aproximadamente 40 modificaciones de histonas en promotores de genes humanos encontró más de 4000 combinaciones diferentes utilizadas, más de 3000 ocurriendo en un solo promotor. Sin embargo, se descubrieron patrones que incluían un conjunto de 17 modificaciones de histonas que están presentes juntas en más de 3000 genes. [16] La proteómica de arriba hacia abajo basada en espectrometría de masas ha proporcionado más conocimiento sobre estos patrones al poder discriminar la coocurrencia de una sola molécula de la co-localización en el genoma o en el mismo nucleosoma. [17] Se han utilizado diversos enfoques para profundizar en los mecanismos bioquímicos detallados que demuestran la importancia de la interacción entre las modificaciones de histonas. Por lo tanto, algunos patrones específicos de modificaciones de histonas son más comunes que otros. Estos patrones son funcionalmente importantes, pero son intrincados y desafiantes de estudiar. Actualmente tenemos la mejor comprensión bioquímica de la importancia de un número relativamente pequeño de modificaciones discretas y unas pocas combinaciones.
Un creciente conjunto de datos experimentales revela los determinantes estructurales del reconocimiento de histonas por parte de lectores, escritores y borradores del código de histonas. [18]
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Enlaces externos
Modificaciones de histonas en Cellsignal.com con función y referencias adjuntas
Hoja de descripción general del código de histonas
