La cladribina , vendida bajo la marca Leustatin , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la leucemia de células pilosas (reticuloendoteliosis leucémica) y la leucemia linfocítica crónica de células B. [7] [8] La cladribina, vendida bajo la marca Mavenclad , se utiliza para el tratamiento de adultos con formas muy activas de esclerosis múltiple remitente-recurrente . [9]
La cladribina es un análogo de purina que se dirige selectivamente y suprime los linfocitos implicados en la patogénesis subyacente de la esclerosis múltiple y la leucemia de células B. [10] [6] [11] Químicamente, imita el nucleósido desoxiadenosina . Sin embargo, a diferencia de la desoxiadenosina, es relativamente resistente a la degradación por la enzima adenosina desaminasa , lo que hace que se acumule en las células específicas e interfiera con la capacidad de la célula para procesar el ADN. [6] La cladribina es absorbida por las células a través de proteínas transportadoras. Una vez dentro de una célula, la cladribina sufre fosforilación por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK) para producir el mononucleótido 2-clorodesoxiadenosina 5'monofosfato (2-CdAMP), que posteriormente se fosforila al compuesto activo trifosforilado 2-clorodesoxiadenosina 5'trifosfato (2-CdATP). ). La cladribina activada se incorpora al ADN celular, lo que desencadena la apoptosis . La acumulación de cladribina en las células depende de la proporción de DCK y 5'-nucleotidasa (5'-NT), que descompone e inactiva el compuesto. Esta proporción difiere entre los tipos de células, con niveles altos en los linfocitos T y B, lo que resulta en un ataque selectivo a estas células. Por el contrario, DCK:5'NT es relativamente baja en otros tipos de células, evitando así numerosas células no hematológicas. [10] [6]
Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12]
La cladribina se utiliza como tratamiento de primera y segunda línea para la leucemia sintomática de células pilosas y para la leucemia linfocítica crónica de células B, y se administra mediante infusión intravenosa o subcutánea. [8] [13] Algunos investigadores han utilizado la formulación parenteral por vía oral para tratar a pacientes con leucemia de células pilosas. Alrededor del 37 al 51% de la cladribina oral está biodisponible por vía oral. [6] Se utiliza, a menudo en combinación con otros agentes citotóxicos, para tratar diversos tipos de histiocitosis , incluida la enfermedad de Erdheim-Chester [14] y la histiocitosis de células de Langerhans . [15]
Tras la aprobación de la EMA de las tabletas de cladribina para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente altamente activa en 2017, en julio de 2020, las tabletas de cladribina obtuvieron la autorización de comercialización en más de 75 países. [16] En 2019, la FDA aprobó las tabletas de cladribina para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple, que incluyen la enfermedad remitente-recurrente y la enfermedad progresiva secundaria activa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada o no pueden tolerar, un fármaco alternativo indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple. [16] [17]
La cladribina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y la FDA la clasifica en la categoría D del embarazo ; No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. [13]
Como análogo de la purina, la cladribina es absorbida por las células que proliferan rápidamente, incluidos los linfocitos B y T, para incorporarlas a la síntesis de ADN. Químicamente, imita el nucleósido adenosina; sin embargo, a diferencia de la adenosina, la cladribina tiene una molécula de cloro en la posición 2, lo que la hace parcialmente resistente a la degradación por la adenosina desaminasa. Esto hace que se acumule en las células e interfiera con la capacidad de la célula objetivo para procesar el ADN. [6] [10]
La cladribina es absorbida por proteínas transportadoras de nucleósidos específicas. Una vez dentro de una célula, la cladribina sufre fosforilación por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK) para producir el mononucleótido 2-clorodesoxiadenosina 5'monofosfato (2-CdAMP), que posteriormente se fosforila al compuesto activo trifosforilado, 2-clorodesoxiadenosina 5'trifosfato (2- CdATP). [10] [6]
La cladribina activada se incorpora a la vía de síntesis del ADN, donde interrumpe la reparación y síntesis del ADN, lo que resulta en una acumulación de roturas de la cadena de ADN [10] [6] [18] A esto le sigue la activación del factor de transcripción p53 , la liberación del citocromo. c de las mitocondrias y eventual muerte celular programada (apoptosis). [18] Este proceso ocurre durante aproximadamente 2 meses, con un nivel máximo de agotamiento celular entre 4 y 8 semanas después del tratamiento. [19]
Otra familia de enzimas, la familia de las 5'-nucleotidasas (5'-NT), también es capaz de desfosforilar la cladribina, volviéndola inactiva. Los subtipos más importantes de este grupo parecen ser 5'-NT citosólico, c-5NCT1A y c-NT1B, que son citosólicamente activos y específicos para los análogos de purina. [20]
La acumulación de cladribina en las células depende de la proporción de DCK y 5'-NT. Esta proporción difiere entre los tipos de células, con niveles altos en los linfocitos T y B, lo que los hace particularmente susceptibles a la muerte celular. Las células con las proporciones más altas son las células B, especialmente las del centro germinal y las células B vírgenes. Esto ayuda a explicar qué células B son más vulnerables a la apoptosis mediada por cladribina. DCK es la enzima limitante de la velocidad de conversión del profármaco cladribina en su forma trifosfato activa, lo que conduce al agotamiento selectivo de los linfocitos T y B en división y no en división. Por el contrario, la relación DCK:5'-NT es relativamente baja en otros tipos de células, lo que evita numerosas células no hematológicas. [10] [6] [20]
En la esclerosis múltiple, la eficacia de la cladribina puede deberse al agotamiento de las células B, en particular de las células B de memoria. [21] En el ensayo clínico fundamental de fase 3 de cladribina oral en la esclerosis múltiple, CLARITY, la cladribina agotó selectivamente el 80% de las células B periféricas, en comparación con solo el 40-45% de las células T CD4+ y el 15-30% de las células T CD8+. [22] Más recientemente, se ha demostrado que la cladribina induce la supresión selectiva a largo plazo de ciertos subtipos de células B, especialmente las células B de memoria. [20]
Aunque la cladribina es selectiva para las células B, la supresión a largo plazo de las células B de memoria, que puede contribuir a su efecto en la esclerosis múltiple, no se explica por la expresión de genes o proteínas. En cambio, la cladribina parece agotar todo el departamento de células B, pero mientras las células B vírgenes se mueven rápidamente desde los órganos linfoides, el conjunto de células B de memoria se repobla lentamente desde la médula ósea. Tanto la leucemia de células pilosas como la leucemia linfocítica crónica de células B son tipos de cánceres de la sangre de células B.
Ernest Beutler y Dennis A. Carson habían estudiado la deficiencia de adenosina desaminasa y reconocieron que debido a que la falta de adenosina desaminasa conducía a la destrucción de los linfocitos de células B, un fármaco diseñado para inhibir la adenosina desaminasa podría ser útil en los linfomas. Luego, Carson sintetizó cladribina y, a través de investigaciones clínicas en Scripps a partir de la década de 1980, Beutler la probó como infusión intravenosa y descubrió que era especialmente útil para tratar la leucemia de células pilosas. Ninguna compañía farmacéutica estaba interesada en vender el fármaco porque la leucemia de células pilosas era una enfermedad huérfana , por lo que el laboratorio de Beutler lo sintetizó, lo envasó y lo suministró a la farmacia del hospital; El laboratorio también desarrolló una prueba para monitorear los niveles en sangre. Este fue el primer tratamiento que condujo a una remisión prolongada de la leucemia de células pilosas, que antes era intratable. [23] : 14-15
En febrero de 1991, Scripps inició una colaboración con Johnson & Johnson para llevar cladribina intravenosa al mercado, y en diciembre de ese año, Johnson & Johnson había presentado una solicitud de nuevo medicamento ; La cladribina fue aprobada por la FDA en 1993 para la leucemia de células pilosas como fármaco huérfano [ 24] y fue aprobada en Europa ese mismo año. [25] : 2
La formulación subcutánea se desarrolló en Suiza a principios de los años 1990 y fue comercializada por Lipomed GmbH en los años 2000. [25] : 2 [26]
La cladribina inyectable suprime la capacidad del cuerpo para producir nuevos linfocitos, células asesinas naturales y neutrófilos (lo que se denomina mielosupresión ); los datos de los estudios sobre la leucemia de células pilosas mostraron que alrededor del 70% de las personas que tomaban el medicamento desarrollaron niveles peligrosamente bajos de glóbulos blancos y alrededor del 30% desarrollaron infecciones y algunas de ellas progresaron a un shock séptico ; alrededor del 40% de las personas que tomaban el medicamento tenían menos glóbulos rojos y padecían anemia grave ; y alrededor del 10% de las personas tenían muy pocas plaquetas . [13] Con la dosis utilizada para tratar la leucemia de células peludas en dos ensayos clínicos, el 16% de las personas tuvo erupciones cutáneas y el 22% tuvo náuseas; las náuseas generalmente no provocaron vómitos. [13]
A mediados de la década de 1990, Beutler, en colaboración con Jack Sipe, neurólogo del Instituto Scripps, realizó varios ensayos clínicos que exploraban la utilidad de la cladribina en la esclerosis múltiple, basándose en los efectos inmunosupresores del fármaco. La visión de Sipe sobre la esclerosis múltiple y el interés de Beutler en la esclerosis múltiple debido a que su hermana padecía la enfermedad iniciaron una colaboración muy productiva. [27] Ortho-Clinical, una subsidiaria de Johnson & Johnson, presentó una nueva solicitud de medicamento para cladribina para la esclerosis múltiple en 1997, pero la retiró a fines de la década de 1990 después de que una discusión con la FDA demostró que se necesitarían más datos clínicos. [27]
Ivax adquirió los derechos para la administración oral de cladribina para tratar la esclerosis múltiple de Scripps en 2000, [28] y se asoció con Serono en 2002. [29] Ivax fue adquirida por Teva en 2006, [30] [31] y Merck KGaA adquirió el control. del negocio de drogas de Serono en 2006. [32]
Ivax y Serono desarrollaron una formulación oral del fármaco con ciclodextrina [33] : 16 , y luego Merck KGaA realizó ensayos clínicos. Merck KGaA presentó una solicitud ante la Agencia Europea de Medicamentos en 2009, que fue rechazada en 2010, y una apelación fue denegada en 2011. [33] : 4–5 Del mismo modo, la solicitud de nuevo medicamento de Merck KGaA ante la FDA fue rechazada en 2011. [34]
La relación beneficio-daño no estaba clara para los reguladores y se solicitaron más estudios para abordar las preocupaciones relacionadas con la linfopenia grave y los casos de cáncer observados durante los ensayos fundamentales. [33] : 54–55 Los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple todavía estaban en curso en el momento de los rechazos, y Merck KGaA se comprometió a completarlos. [34] Un metanálisis de datos de ensayos clínicos que compararon el riesgo de cáncer y otras terapias modificadoras de la enfermedad mostró que las tabletas de cladribina no aumentaron el riesgo de cáncer en las dosis utilizadas en los ensayos clínicos iniciales. [35]
Basándose en los datos de respaldo de los ensayos clínicos completados que confirmaron que no había un mayor riesgo de cáncer, Merck anunció que buscaría nuevamente la aprobación regulatoria. [36] En 2016, la EMA aceptó su solicitud de revisión. [37] El 22 de junio de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple. [38]
Las tabletas de cladribina se aprobaron posteriormente en Europa, en agosto de 2017, para la esclerosis múltiple remitente-recurrente altamente activa, y desde entonces han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente y progresiva secundaria en los EE. UU. [39]
Según la etiqueta de la UE, los comprimidos de cladribina están indicados para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente altamente activa según lo definido por las características clínicas o de imagen: (i) pacientes con una recaída en el año anterior y al menos una lesión T1 Gd+ o 9 o más lesiones T2, mientras reciben otras terapias modificadoras de la enfermedad o (ii) pacientes con dos o más recaídas en el año anterior, ya sea que estén en tratamiento modificador de la enfermedad o no. [9]
Se utilizan dos enfoques principales para la terapia de mantenimiento del tratamiento de la esclerosis múltiple: inmunomodulación e inmunosupresión y, alternativamente, terapia de reconstitución inmune. Clasificados como estos últimos, los comprimidos de cladribina se administran de forma intermitente como un tratamiento corto sin inmunosupresión continua. A diferencia de las terapias de mantenimiento, la eficacia clínica se extiende más allá del período de dosificación. [40] [41] [42]
Los comprimidos de cladribina se administran en 2 ciclos separados por 1 año (un máximo de 20 días de tratamiento). La dosis acumulada recomendada es de 3,5 mg/kg de peso durante 2 años, administrada en 1 ciclo de tratamiento de 1,75 mg/kg por año. Cada ciclo de tratamiento consta de 2 semanas de tratamiento, una al comienzo del primer mes y otra al comienzo del segundo mes del año de tratamiento respectivo. Cada semana de tratamiento consta de 4 o 5 días en los que el paciente recibe 10 mg o 20 mg (1 o 2 comprimidos) como dosis única diaria según el peso corporal. [9]
Antes de iniciar el tratamiento con comprimidos de cladribina, se deben realizar análisis de sangre, resonancia magnética y detección de infecciones. Debido al mayor riesgo de herpes zoster con cladribina comprimidos, se recomienda vacunar a los pacientes con anticuerpos negativos contra el virus de la varicela zoster antes de iniciar el tratamiento. El tratamiento no debe iniciarse dentro de las 4 a 6 semanas posteriores a la recepción de una vacuna viva o atenuada debido al riesgo de infección activa. También se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas durante y después del tratamiento, pero se puede considerar cuando los recuentos de linfocitos se hayan recuperado a ≥1000 células/mm 3 . [9]
Una vez finalizados los dos ciclos de tratamiento, no se requiere ningún tratamiento adicional ni seguimiento adicional. [9]
El uso de comprimidos de cladribina está contraindicado en mujeres embarazadas, debiendo las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento y 6 meses después de recibir la última dosis. [9]
Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que las tabletas de cladribina pueden ser un tratamiento eficaz para las formas muy activas y recurrentes de esclerosis múltiple, con importantes beneficios clínicos en la tasa de recaída, la progresión de la discapacidad y las medidas radiológicas. [43] En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron tabletas de cladribina (3,5 mg/kg) en el estudio CLARITY tuvieron una reducción del 58 % en la tasa de recaída anualizada [44] y el 47 % de los pacientes no mostraron evidencia de actividad de la enfermedad a los 2 años. [45] Se pueden observar mejoras clínicas en la semana 24 de tratamiento, [45] [46] [47] y los beneficios pueden mantenerse hasta 4 años, más allá del período de dosificación de 2 años y la recuperación de los linfocitos totales. [43] [48] [49] Los análisis post hoc de los datos de los ensayos clínicos mostraron que el 89 % de los pacientes permanecían libres de progresión de la discapacidad dos años después del tratamiento. [50]
Análisis adicionales de un subgrupo de pacientes en el estudio CLARITY que padecían esclerosis múltiple muy activa mostraron una reducción del 67 % en las tasas de recaída y una reducción del 82 % en la progresión de la discapacidad en aquellos tratados con tabletas de cladribina. De manera similar, se observaron mejoras clínicas en la carga de lesiones en las resonancias magnéticas en esta población. [51]
Los estudios que evaluaron los efectos del tratamiento con tabletas de cladribina en un espectro de datos demográficos iniciales y características de la enfermedad mostraron que el riesgo relativo de recaída se redujo significativamente en comparación con el placebo, independientemente de la experiencia previa con el tratamiento. [52]
Además, se ha demostrado que el tratamiento con comprimidos de cladribina reduce significativamente la tasa de atrofia cerebral en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante muy activa. Esta reducción se correlacionó con un riesgo reducido en la progresión de la discapacidad en un análisis retrospectivo. [53]
En los ensayos clínicos, dosis acumuladas más altas de tabletas de cladribina no dieron como resultado una mejora adicional en la eficacia ni tampoco ciclos adicionales después del período de tratamiento de 2 años, pero se asociaron con una mayor incidencia de linfopenia de Grado 3 y Grado 4. [9] [43]
Las tabletas de cladribina se dirigen a las células del sistema inmunológico adaptativo con un impacto mínimo sobre las células inmunes innatas. Aunque el mecanismo exacto por el cual la cladribina ejerce su efecto terapéutico no está completamente dilucidado, se propone que tenga un efecto transitorio sobre el agotamiento de los linfocitos B y T, interrumpiendo la cascada de eventos inmunes centrales a la esclerosis múltiple. Como resultado, se puede informar una reducción en el recuento de linfocitos ( linfopenia ) después del tratamiento. [9] En ensayos clínicos, los niveles de linfocitos por encima de Grado 0 (≥1000 células/mm 3 ) y Grado 1 (<1000–800 células/mm 3 ) se mantuvieron en la mayoría de los pacientes, y los niveles continuaron mejorando después de la dosificación de 2 años. período. [48] Menos del 1 % de los pacientes desarrollaron linfopenia de grado 4 (<200 células/mm 3 ). Es importante que los pacientes con recuentos de linfocitos inferiores a 500 células/mm 3 sean monitoreados activamente para detectar signos que sugieran infección y que se administren tratamientos antiinfecciosos a los pacientes en riesgo. [9] [54]
A pesar de la reducción inicial en el recuento de linfocitos después del tratamiento, los estudios mostraron que el riesgo general de infección en pacientes que recibieron tabletas de cladribina fue comparable al de aquellos que recibieron placebo, excepto en el caso de la infección por herpes zoster. [54] Debido a este mayor riesgo, se recomienda que los pacientes sean examinados para detectar el virus de la varicela zoster y que los pacientes con anticuerpos negativos sean vacunados antes de recibir el tratamiento. [9] En un análisis de los datos posteriores a la aprobación, a partir de 2020, no se observaron nuevas señales de seguridad de infección en más de 18 000 pacientes. [55]
Se ha informado leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con leucemia de células pilosas tratados con cladribina parenteral. [9] Sin embargo, en hasta 10 años de seguimiento de pacientes que recibieron tabletas de cladribina para la esclerosis múltiple, no se han observado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva; Se debe realizar una resonancia magnética inicial antes de iniciar el tratamiento. [9]
En los ensayos clínicos, se observaron neoplasias malignas con mayor frecuencia en pacientes tratados con tabletas de cladribina en comparación con pacientes que recibieron placebo. En comparación con una población de referencia comparable de la base de datos del Observatorio Mundial del Cáncer, las tabletas de cladribina no tuvieron un mayor riesgo de malignidad en los datos de evidencia a largo plazo del mundo real. [9] [54]
La cladribina se ha estudiado como parte de un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos para la leucemia prolinfocítica de células T resistente a los fármacos . [56]
La combinación de citarabina y cladribina es el estándar actual para la terapia de segunda línea de casos refractarios con disfunción de órganos vitales.
Procedimiento nº EMEA/H/C/001197
