La cinobufagina es un esteroide bufanolida cardiotóxico secretado por el sapo asiático Bufo gargarizans . Tiene efectos similares a los de la digital y se utiliza en la medicina tradicional china . [1]
La cinobufagina, así como otros bufadienólidos, se pueden aislar de la medicina tradicional china llamada ChanSu. ChanSu se elabora a partir de una multitud de sustancias químicas presentes en las secreciones de Bufo gargarizans . La resibufogenina se puede eluir mediante cromatografía en columna de gel de sílice , utilizando una proporción de 5:1 de ciclohexano a acetona como disolvente en la fase móvil. Posteriormente, la cinobufagina y la bufalina se pueden separar y purificar utilizando una columna de HPLC con un disolvente de metanol a agua 72:28 . Yang et al. confirmaron este método de aislamiento para la cinobufagina con RMN de protones . [2]
Se ha demostrado que la cinobufagina tiene aplicaciones clínicas en el tratamiento del cáncer , así como propiedades inmunomoduladoras y analgésicas . [ cita requerida ]
En las células corticosuprarrenales humanas, la cinobufagina inhibe la secreción de aldosterona y cortisol. La cinobufagina es capaz de inhibir la expresión de la proteína StAR, así como de unirse al factor de transcripción SF-1, que normalmente se une al promotor del gen StAR. Esto da como resultado una menor producción de proteína StAR y una disminución de los niveles de síntesis de aldosterona y cortisol . La cinobufagina se une primero a una ATPasa de la membrana plasmática Ca 2+ /K + , induciendo posteriormente la fosforilación de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK). La ERK fosforilada luego bloquea el factor de transcripción SF-1 para que no se una a la región promotora del gen StAR .
Por lo tanto, la cinobufagina desempeña un papel importante en la regulación de la síntesis de esteroides y la expresión génica . Se especula que la cinobufagina puede tener un papel terapéutico en el tratamiento del síndrome de Cushing y la insuficiencia cardíaca . [3]
In vitro , la cinobufagina puede estimular la proliferación de células inmunes, incluidos los esplenocitos, los macrófagos peritoneales , las células T colaboradoras y las células T citotóxicas . Además, la cinobufagina puede modular los niveles de citocinas producidas por las células inmunes. La exposición a la cinobufagina aumenta los niveles de interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa, al tiempo que disminuye los niveles generales de interleucina 4 e interleucina 10. [ 4]
Se ha demostrado que la cinobufagina aumenta los niveles del umbral del dolor en ratones ante estímulos térmicos y mecánicos. Se cree que desencadena una mayor síntesis de β-END y la regulación positiva del receptor opioide mu en el tejido tumoral del ratón, lo que conduce al alivio del dolor. El β-END se une al receptor opioide mu para provocar el efecto analgésico . [5]
C. elegans puede catabolizar la cinobufagina en cinco metabolitos distintos, cada uno de los cuales ha demostrado tener efectos citotóxicos para las células cancerosas HeLa . [6]
La cinobufagina puede inducir la detención del ciclo celular en las fases G2 y M, así como inducir la apoptosis en células de osteosarcoma . Potencialmente, la cinobufagina podría usarse para detener la proliferación de células de osteosarcoma, así como para inducir su apoptosis . A nivel proteico, las células de osteosarcoma tratadas con cinobufagina mostraron un aumento de las proteínas apoptóticas Bax y PARP escindida, al tiempo que inhibían la vía de señalización GSK-3 β/ NF-κB . [7]
En lo que respecta a la inducción de la apoptosis , se ha demostrado que la cinobufagina se une selectivamente a las ATPasas K + /Na + en las células renales caninas para desencadenar una cascada de señalización que conduce a vías dependientes de caspasas para la apoptosis . Es a través de la activación de las caspasas que la cinobufagina puede causar apoptosis . [8]