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Cilengitida

La cilengitida (EMD 121974) es una molécula diseñada y sintetizada en la Universidad Técnica de Múnich en colaboración con Merck KGaA en Darmstadt . Se basa en el péptido cíclico ciclo(-RGDfV-) , que es selectivo para las integrinas α v , que son importantes en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y otros aspectos de la biología tumoral. Por lo tanto, se está investigando para el tratamiento del glioblastoma , donde puede actuar inhibiendo la angiogénesis e influyendo en la invasión y proliferación tumoral. [1] [2]

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido a cilengitida el estatus de medicamento huérfano . [3]

La cilengitida parece funcionar inhibiendo la vía FAK / Src / AKT e induciendo la apoptosis en las células endoteliales. [4] Estudios preclínicos en ratones con cilengitida pudieron demostrar una regresión tumoral eficaz. [4]

En un modelo de xenoinjerto de rata, el cilengitide pudo potenciar los efectos citotóxicos de la radiación cuando se administró antes de la radioterapia. [5] Cuando se combina con radiación, la inhibición de la expresión de integrina por el cilengitide mejora sinérgicamente los efectos citotóxicos de la radiación ionizante para el glioblastoma. [5]

Ensayos clínicos

Los estudios de fase II pudieron demostrar que el cilengitide es una posible monoterapia en pacientes con glioblastoma recurrente [6] con altos niveles intratumorales del fármaco cuando se administran 2000 mg de cilengitide dos veces por semana. [7]

La cilengitida es bien tolerada, en combinación con radiación y temozolomida, en una dosis de 2000 mg en pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente, independientemente del estado del promotor MGMT . [8] En un estudio de fase I/IIa, la adición de cilengitida al estándar de atención para el glioblastoma de diagnóstico reciente (resección quirúrgica seguida de temozolomida y radioterapia) mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en pacientes con metilación del promotor MGMT. [9]

Sin embargo, en un estudio posterior, el cilengitide no parece alterar el patrón de progresión del glioblastoma, [10] y en un ensayo clínico aleatorizado, controlado y multicéntrico de fase III de la EORTC, que consistió en más de 500 pacientes en 23 países, la adición de cilengitide al estándar de atención no mejoró la supervivencia general en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y estado del promotor MGMT metilado [11] En 2014, se realizó un estudio de fase II, el ensayo CORE, en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y estado del promotor MGMT no metilado. [12] [ necesita actualización ]

Referencias

  1. ^ Burke PA, DeNardo SJ, Miers LA, Lamborn KR, Matzku S, DeNardo GL (agosto de 2002). "La focalización de cilengitida en el receptor de integrina alfa(v)beta(3) se sinergiza con la radioinmunoterapia para aumentar la eficacia y la apoptosis en xenoinjertos de cáncer de mama". Cancer Research . 62 (15): 4263–72. PMID  12154028.
  2. ^ Goodman SL, Hölzemann G, Sulyok GA, Kessler H (febrero de 2002). "Inhibidores nanomoleculares de pequeñas moléculas para las integrinas alfav(beta)6, alfav(beta)5 y alfav(beta)3". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (5): 1045–51. doi :10.1021/jm0102598. PMID  11855984.
  3. ^ Spreitzer H (27 de octubre de 2008). "Neue Wirkstoffe - Cilengitide". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (22/2008): 1136–7.
  4. ^ ab Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE (diciembre de 2006). "Efecto del inhibidor de la angiogénesis Cilengitide (EMD 121974) en el crecimiento del glioblastoma en ratones desnudos". Neurocirugía . 59 (6): 1304–12, discusión 1312. doi :10.1227/01.NEU.0000245622.70344.BE. PMID  17277694. S2CID  19861713.
  5. ^ ab Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Berens ME, Rennert JL, Nelson K, Lemke N, Brown SL, Hahn D, Neuteboom B, Goodman SL (junio de 2009). "La sensibilización a la radiación del glioblastoma con cilengitide tiene una dependencia del programa no prevista". Revista internacional del cáncer . 124 (11): 2719–27. doi :10.1002/ijc.24240. PMID  19199360. S2CID  12073569.
  6. ^ Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T, Cloughesy TF, O'Neill A, Plotkin S, et al. (diciembre de 2008). "Estudio aleatorizado de fase II de cilengitide, un péptido de ácido aspártico-arginina-glicina dirigido a integrinas, en el glioblastoma multiforme recurrente". Journal of Clinical Oncology . 26 (34): 5610–7. CiteSeerX 10.1.1.688.8987 . doi :10.1200/JCO.2008.16.7510. PMID  18981465. 
  7. ^ Gilbert MR, Kuhn J, Lamborn KR, Lieberman F, Wen PY, Mehta M, Cloughesy T, Lassman AB, Deangelis LM, Chang S, Prados M (enero de 2012). "Cilengitide en pacientes con glioblastoma recurrente: los resultados de NABTC 03-02, un ensayo de fase II con medidas de administración del tratamiento". Journal of Neuro-Oncology . 106 (1): 147–53. doi :10.1007/s11060-011-0650-1. PMC 4351869 . PMID  21739168. 
  8. ^ Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, Ye X, Batchelor T, Lesser G, Peereboom D, Rosenfeld MR, Olsen J, Brem S, Fisher JD, Grossman SA (noviembre de 2012). "Un estudio de seguridad de fase 2 aleatorizado y de preinclusión de cilengitide combinado con quimiorradiación para el glioblastoma de diagnóstico reciente (NABTT 0306)". Cáncer . 118 (22): 5601–7. doi :10.1002/cncr.27585. PMC 3423527 . PMID  22517399. 
  9. ^ Stupp R, Hegi ME, Neyns B, Goldbrunner R, Schlegel U, Clement PM, et al. (junio de 2010). "Estudio de fase I/IIa de cilengitida y temozolomida con radioterapia concomitante seguida de terapia de mantenimiento con cilengitida y temozolomida en pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente" (PDF) . Journal of Clinical Oncology . 28 (16): 2712–8. doi :10.1200/JCO.2009.26.6650. PMID  20439646.
  10. ^ Eisele G, Wick A, Eisele AC, Clément PM, Tonn J, Tabatabai G, et al. (marzo de 2014). "El tratamiento con cilengitida de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado no altera los patrones de progresión" (PDF) . Journal of Neuro-Oncology . 117 (1): 141–5. doi :10.1007/s11060-014-1365-x. PMID  24442484. S2CID  21636884.
  11. ^ Merck Group. "El ensayo de fase III de cilengitida no cumplió con el criterio de valoración principal en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, fecha de acceso: 24/3/2014".
  12. ^ Biblioteca de reuniones de la ASCO. [1] "Cilengitide combinado con el tratamiento estándar para pacientes con glioblastoma de reciente diagnóstico y promotor del gen metiltransferasa O6-metilguanina-ADN (MGMT) metilado: resultados clave del estudio de fase III CENTRIC, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado, Fecha de acceso: 24/3/2014".