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Cilengitida

Cilengitida (EMD 121974) es una molécula diseñada y sintetizada en la Universidad Técnica de Munich en colaboración con Merck KGaA en Darmstadt . Se basa en el péptido cíclico ciclo(-RGDfV-) , que es selectivo para las integrinas αv , que son importantes en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos) y otros aspectos de la biología tumoral . Por lo tanto, está bajo investigación para el tratamiento del glioblastoma , donde puede actuar inhibiendo la angiogénesis e influyendo en la invasión y proliferación del tumor. [1] [2]

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido a la cilengitida el estatus de medicamento huérfano . [3]

La cilengitida parece funcionar inhibiendo la vía FAK / Src / AKT e induciendo la apoptosis en las células endoteliales. [4] Los estudios preclínicos de cilengitida en ratones pudieron demostrar una regresión tumoral eficaz. [4]

En un modelo de xenoinjerto de rata, la cilengitida pudo potenciar los efectos citotóxicos de la radiación cuando se administró cilengitida antes de la radioterapia. [5] Cuando se combina con radiación, la inhibición de la expresión de integrinas por cilengitida mejora sinérgicamente los efectos citotóxicos de la radiación ionizante para el glioblastoma. [5]

Ensayos clínicos

Los estudios de fase II pudieron demostrar que la cilengitida es una posible monoterapia en pacientes con glioblastoma recurrente [6] con niveles elevados de fármaco intratumoral cuando se administran 2000 mg de cilengitida dos veces por semana. [7]

La cilengitida se tolera bien, en combinación con radiación y temozolomida, en una dosis de 2000 mg en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, independientemente del estado del promotor MGMT . [8] En un estudio de fase I/IIa, la adición de cilengitida al estándar de atención para el glioblastoma recién diagnosticado (resección quirúrgica seguida de temozolomida y radioterapia) mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en pacientes con metilación del promotor MGMT. [9]

Sin embargo, en un estudio posterior, la cilengitida no parece alterar el patrón de progresión del glioblastoma, [10] y en un ensayo clínico multicéntrico, controlado y aleatorizado de fase III de la EORTC, que contó con más de 500 pacientes en 23 países, la adición de cilengitida a el estándar de atención no mejoró la supervivencia general en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y estado del promotor MGMT metilado [11] En 2014, se realizó un estudio de fase II, el ensayo CORE, en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y estado del promotor MGMT no metilado. [12] [ necesita actualización ]

Referencias

  1. ^ Burke PA, DeNardo SJ, Miers LA, Lamborn KR, Matzku S, DeNardo GL (agosto de 2002). "La cilengtida dirigida al receptor de integrina alfa (v) beta (3) crea sinergia con la radioinmunoterapia para aumentar la eficacia y la apoptosis en xenoinjertos de cáncer de mama". Investigación sobre el cáncer . 62 (15): 4263–72. PMID  12154028.
  2. ^ Goodman SL, Hölzemann G, Sulyok GA, Kessler H (febrero de 2002). "Inhibidores de moléculas pequeñas nanomolares para las integrinas alfav (beta) 6, alfav (beta) 5 y alfav (beta) 3". Revista de Química Medicinal . 45 (5): 1045–51. doi :10.1021/jm0102598. PMID  11855984.
  3. ^ Spreitzer H (27 de octubre de 2008). "Neue Wirkstoffe - Cilengitide". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (22/2008): 1136–7.
  4. ^ ab Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE (diciembre de 2006). "Efecto del inhibidor de la angiogénesis Cilengitida (EMD 121974) sobre el crecimiento del glioblastoma en ratones desnudos". Neurocirugía . 59 (6): 1304–12, discusión 1312. doi :10.1227/01.NEU.0000245622.70344.BE. PMID  17277694. S2CID  19861713.
  5. ^ ab Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Berens ME, Rennert JL, Nelson K, Lemke N, Brown SL, Hahn D, Neuteboom B, Goodman SL (junio de 2009). "La sensibilización a la radiación del glioblastoma por cilengitida tiene una dependencia del cronograma imprevista". Revista Internacional de Cáncer . 124 (11): 2719–27. doi :10.1002/ijc.24240. PMID  19199360. S2CID  12073569.
  6. ^ Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T, Cloughesy TF, O'Neill A, Plotkin S, et al. (Diciembre de 2008). "Estudio aleatorizado de fase II de cilengitida, un péptido de arginina-glicina-ácido aspártico dirigido a integrinas, en el glioblastoma multiforme recurrente". Revista de Oncología Clínica . 26 (34): 5610–7. CiteSeerX 10.1.1.688.8987 . doi :10.1200/JCO.2008.16.7510. PMID  18981465. 
  7. ^ Gilbert MR, Kuhn J, Lamborn KR, Lieberman F, Wen PY, Mehta M, Cloughesy T, Lassman AB, Deangelis LM, Chang S, Prados M (enero de 2012). "Cilengitida en pacientes con glioblastoma recurrente: los resultados de NABTC 03-02, un ensayo de fase II con medidas de administración del tratamiento". Revista de Neurooncología . 106 (1): 147–53. doi :10.1007/s11060-011-0650-1. PMC 4351869 . PMID  21739168. 
  8. ^ Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, Ye X, Batchelor T, Lesser G, Peereboom D, Rosenfeld MR, Olsen J, Brem S, Fisher JD, Grossman SA (noviembre de 2012). "Un estudio de fase 2 aleatorizado y de preinclusión de seguridad de cilengitida combinada con quimiorradiación para el glioblastoma recién diagnosticado (NABTT 0306)". Cáncer . 118 (22): 5601–7. doi :10.1002/cncr.27585. PMC 3423527 . PMID  22517399. 
  9. ^ Stupp R, Hegi ME, Neyns B, Goldbrunner R, Schlegel U, Clement PM y col. (junio de 2010). "Estudio de fase I/IIa de cilengitida y temozolomida con radioterapia concomitante seguida de terapia de mantenimiento con cilengitida y temozolomida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado" (PDF) . Revista de Oncología Clínica . 28 (16): 2712–8. doi :10.1200/JCO.2009.26.6650. PMID  20439646.
  10. ^ Eisele G, Wick A, Eisele AC, Clément PM, Tonn J, Tabatabai G, et al. (Marzo del 2014). "El tratamiento con cilengitida de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado no altera los patrones de progresión" (PDF) . Revista de Neurooncología . 117 (1): 141–5. doi :10.1007/s11060-014-1365-x. PMID  24442484. S2CID  21636884.
  11. ^ Grupo Merck. "El ensayo de fase III de cilengitida no cumplió el criterio de valoración principal en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Fecha de acceso: 24/03/2014".
  12. ^ Biblioteca de reuniones de ASCO. [1] "Cilengitida combinada con tratamiento estándar para pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y promotor del gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT): resultados clave del estudio CENTRIC de fase III multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado, Fecha de acceso : 24/03/2014."