Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
Ceruloplasmin (or caeruloplasmin) is a ferroxidaseenzyme that in humans is encoded by the CP gene.[5][6][7]
Ceruloplasmin is the major copper-carrying protein in the blood, and in addition plays a role in iron metabolism. It was first described in 1948.[8] Another protein, hephaestin, is noted for its homology to ceruloplasmin, and also participates in iron and probably copper metabolism.
Function
La ceruloplasmina (CP) es una enzima ( EC 1.16.3.1) sintetizada en el hígado que contiene 6 átomos de cobre en su estructura. [9] La ceruloplasmina transporta más del 95% del cobre total en el plasma humano sano. [10] El resto corresponde a macroglobulinas. La ceruloplasmina exhibe una actividad oxidasa dependiente de cobre, que está asociada con una posible oxidación de Fe 2+ (hierro ferroso) en Fe 3+ (hierro férrico), por lo que ayuda en su transporte en el plasma en asociación con la transferrina , que solo puede transportar hierro. en estado férrico. [11] Se informa que el peso molecular de la ceruloplasmina humana es de 151 kDa.
A pesar de una extensa investigación, todavía se desconoce mucho sobre las funciones exactas de la CP; la mayoría de las funciones que se atribuyen a la CP se centran en la presencia de los centros de Cu. Estos incluyen el transporte de cobre para llevar Cu a los tejidos extrahepáticos, la actividad de la amina oxidasa que controla el nivel de aminas biogénicas en los fluidos intestinales y el plasma, la eliminación de oxígeno y otros radicales libres del plasma y la exportación de hierro desde las células para su transporte a través de la transferrina . [12]
Se sabe que las mutaciones alteran la unión del cobre a la CP y alteran el metabolismo del hierro y provocan una sobrecarga de hierro .
La ceruloplasmina es una enzima relativamente grande (~10 nm); el tamaño más grande evita que el cobre unido se pierda en la orina de una persona durante el transporte.
Estructura del sitio activo
El sitio activo multicobre de CP contiene un sitio de cobre mononuclear tipo I (T1) [12] y un centro de cobre trinuclear a ~ 12-13 Å de distancia (ver figura 2). El centro tricopper consta de dos cobres tipo III (T3) y un ion de cobre tipo II (T2). Los dos iones de cobre T3 están unidos por un ligando de hidróxido, mientras que otro ligando de hidróxido une el ion de cobre T2 a la proteína. El centro T1 está unido al centro tricobre por dos residuos de histidina (His1020, His1022) y un residuo de Cys (1021). El sustrato se une cerca del centro T1 y es oxidado por el ion T1 Cu 2+ formando el estado de oxidación reducido Cu + . El T1 Cu + reducido luego transfiere el electrón a través de un residuo puente Cys y dos His al centro tricopper. Después de que se hayan transferido cuatro electrones desde los sustratos a los centros de cobre, un O 2 se une al centro de tricocobre y sufre una reducción de cuatro electrones para formar dos moléculas de agua. [12]
Figura 2: Vista en primer plano del sitio activo CP del plasma humano que consta del centro de cobre T1 (izquierda) y el centro de cobre trinuclear (derecha) que muestra las cadenas laterales de coordinación. Código PDB: 1KCW. Colores de los átomos: Cu = gris; O = rojo; norte = azul; S = amarillo.
Regulación
Un elemento regulador cis llamado elemento GAIT está involucrado en el silenciamiento traduccional selectivo de la transcripción de ceruloplasmina. [13]
El silenciamiento requiere la unión de un complejo inhibidor citosólico llamado inhibidor de la traducción activado por IFN-gamma (GAIT) al elemento GAIT. [14]
Significación clínica
Como cualquier otra proteína plasmática, los niveles disminuyen en pacientes con enfermedad hepática debido a una capacidad de síntesis reducida.
La disponibilidad de cobre no afecta la traducción de la proteína naciente. Sin embargo, la apoenzima sin cobre es inestable. La apoceruloplasmina se degrada en gran medida intracelularmente en los hepatocitos y la pequeña cantidad que se libera tiene una vida media en circulación corta de 5 horas en comparación con los 5,5 días de la holoceruloplasmina.
La ceruloplasmina se puede medir mediante un análisis de sangre; [15] esto se puede hacer mediante inmunoensayos . La muestra se centrifuga y se separa; se almacena a unos 4°C Celsius durante tres días. Esta prueba es para determinar si hay signos de la enfermedad de Wilson. Otra prueba que se puede realizar es una prueba de nivel de cobre en orina; Se ha descubierto que esto es menos preciso que el análisis de sangre. También se puede realizar una prueba de tejido hepático.
Las mutaciones en el gen de la ceruloplasmina ( CP ), que son muy raras, pueden provocar la enfermedad genética aceruloplasminemia , caracterizada por hiperferritinemia con sobrecarga de hierro . En el cerebro, esta sobrecarga de hierro puede provocar signos y síntomas neurológicos característicos, como ataxia cerebelosa, demencia progresiva y signos extrapiramidales . El exceso de hierro también puede depositarse en el hígado, el páncreas y la retina, provocando cirrosis , anomalías endocrinas y pérdida de la visión, respectivamente.
Deficiencia
Los niveles de ceruloplasmina más bajos de lo normal pueden indicar lo siguiente:
Enfermedad de Wilson (una rara enfermedad por almacenamiento de cobre [incidencia en el Reino Unido de 2/100.000]). [dieciséis]
Enfermedad de Menkes (síndrome del cabello rizado de Menkes) (rara – incidencia en el Reino Unido 1/100.000)
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Otras lecturas
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre aceruloplasminemia
Entradas de OMIM sobre Aceruloplasminemia
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00450 (Ceruloplasmina humana) en el PDBe-KB .