Este artículo trata sobre el papel de la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos en la formación del mesodermo .
La formación del mesodermo es un proceso de desarrollo complejo que implica una red intrincada de vías de señalización que coordinan sus actividades para garantizar que un grupo selecto de células dé lugar finalmente a los tejidos mesodérmicos en el organismo adulto. El factor de crecimiento de fibroblastos contribuye a este proceso no solo promoviendo la formación del mesodermo, sino también inhibiendo el desarrollo endodérmico .
Durante el desarrollo temprano de los vertebrados , se establece el escenario para la especificación de las tres capas germinales : endodermo , mesodermo y ectodermo , [1] que darán lugar al organismo adulto. El mesodermo eventualmente se diferenciará en numerosos tejidos, incluidos los músculos y la sangre . [2] Este proceso requiere la integración precisa de una variedad de vías de señalización como el factor de crecimiento transformante tipo β ( TGFβ ), el factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF ), la proteína morfogenética ósea ( BMP ) y Wnt , para lograr la inducción , especificación, formación y diferenciación de la capa de mesodermo dentro de un tiempo y espacio determinados.
Los miembros de la superfamilia TGF-β, Activin y Nodal , [3] son esenciales para la inducción mesodérmica, mientras que FGF y Wnt están a cargo de su mantenimiento y BMP es responsable de su patrón (2, 4) . Es importante señalar que estas vías, a su vez, dependen unas de otras. Por ejemplo, en Xenopus , la interrupción de la señalización de FGF da como resultado la inhibición de la inducción dependiente de Nodal y la formación del mesodermo del tronco y la cola (5,6) , lo que demuestra que la inducción mesodérmica dependiente de TGF-β es en sí misma dependiente de la señalización de FGF (7) .
Durante las etapas de blástula y gástrula , las células vegetales (el endodermo presunto) liberan señales a las células de la zona marginal que resultan en la inducción y la formación de patrones del mesodermo (1, 8, 24) . Una de estas señales, FGF, logra esto a través de la regulación de los factores de transcripción de la caja T, una estrategia que comparten Xenopus , el ratón y el pez cebra (9) . Tras la unión de FGF a su receptor, FGFR, el par de receptores se dimeriza y se transfosforila, lo que le permite reclutar proteínas que activan Ras y Raf. A esto le sigue la fosforilación posterior de MEK y MAPK. MAPK puede entonces entrar en el núcleo y activar los factores de transcripción objetivo (2) .
En particular, tres factores de transcripción de caja T , Brachyury (ranas) o No tail (peces) (10) , VegT (rana) o Spadetail (peces) y Tbx6 (peces y ranas) (11) son objetivos importantes de FGF que desempeñan un papel clave en la formación del mesodermo (12,13) . En Xenopus , pez cebra y ratón, Brachyury (bra), es necesario para la formación posterior (9) . FGF es necesario para la localización inicial de Xbra en el lado dorsal del embrión en la zona marginal, así como para establecer y mantener la expresión adecuada de la transcripción. La interrupción de la señalización de FGF con un inhibidor de FGFR, SU5402, da como resultado la pérdida de la expresión de Xbra en embriones (14,15) . FGF podría activar la expresión de Xbra a través de Ets2, un factor de transcripción objetivo de FGF que se une a un elemento sensible a FGF de la secuencia ascendente (16) .
La activación de FGF por dos ligandos que funcionan juntos, FGF4 y FGF8 (17) en Xenopus y FGF8 y FGF24 en pez cebra (18) , es necesaria para la formación del mesodermo. Tanto la señalización de FGF como la expresión de Xbra se mantienen a través de un ciclo de retroalimentación en el que tras la activación de FGF, se activa la expresión de Xbra y Xbra luego activa directamente eFGF, un miembro de la familia FGF (19) . Al mantener activa la señal de FGF, este ciclo de retroalimentación contribuye a la función de Fgf4 en la especificación del mesodermo paraxial (14) . La inhibición de FGFR da como resultado una reducción significativa de la expresión de Xbra y Fgf4. Aunque es poco probable que Fgf8 sea parte del ciclo de retroalimentación, contribuye a la formación del mesodermo activando Fgf4 (14) .
Además, la inhibición de otros componentes de la vía del FGF, incluidos Ras , Raf y el factor de transcripción Ets2, altera la formación mesodérmica, mientras que su sobreexpresión induce marcadores mesodérmicos (9) . Además de promover la formación mesodérmica, el FGF también puede prevenir el desarrollo endodérmico. En el pez cebra, la actividad del FGF puede regular a la baja Casanova, un factor de transcripción nodal y, por lo tanto, prevenir su función de desarrollo endodérmico (20) .
Otro actor clave en la formación del mesodermo es VegT, un inductor de transcripción expresado materna y cigóticamente localizado en el hemisferio vegetal . En Xenopus , VegT activa la transcripción de genes relacionados con Nodal (Xnr), Activina y otras transcripciones mesodérmicas, que son responsables de iniciar la formación mesodérmica (14,21) . Utilizando receptores de Activina negativos dominantes en los casquetes animales de Xenopus , se ha demostrado que la señalización de FGF es crucial para la formación del mesodermo a través de la activación de este y otros miembros de la familia TGFβ (7,22) , y este proceso está mediado por la activación de la transcripción dependiente de VegT.
Las propiedades de inducción mesodérmica de VegT dependen de la dosis, de modo que en los explantos de capuchón animal de Xenopus, las dosis altas inducen el mesodermo dorsal, mientras que las dosis más bajas dan como resultado el mesodermo ventral (23) . Lo más importante es que VegT desempeña un papel importante en la expresión de Xbra, y esto depende de la señalización de FGF. En Xenopus , la interrupción de la señalización de FGF inhibe la actividad inductora de transcripción de VegT y la expresión de Xbra, incluso a las dosis en las que se sabe que VegT induce de forma robusta la expresión de Xbra. Esto demuestra que la inducción de Xbra por VegT y su función posterior en la formación del mesodermo depende de la señalización de FGF (14) .
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