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SCN5A

La subunidad alfa de la proteína del canal de sodio tipo 5 , también conocida como Na V 1.5, es una proteína integral de membrana y una subunidad del canal de sodio dependiente de voltaje resistente a la tetrodotoxina . Na V 1.5 se encuentra principalmente en el músculo cardíaco , donde media la entrada rápida de iones Na + (I Na ) a través de la membrana celular , lo que da como resultado la fase de despolarización rápida del potencial de acción cardíaco . Como tal, desempeña un papel importante en la propagación del impulso a través del corazón . Una gran cantidad de enfermedades cardíacas se asocia con mutaciones en Na V 1.5 (ver párrafo genética). SCN5A es el gen que codifica el canal de sodio cardíaco Na V 1.5.

Estructura genética

SCN5A es un gen altamente conservado [5] ubicado en el cromosoma humano 3, donde abarca más de 100 kb. El gen consta de 28 exones , de los cuales el exón 1 y en parte el exón 2 forman la región no traducida 5' ( 5'UTR ) y el exón 28 la región no traducida 3' ( 3'UTR ) del ARN. SCN5A es parte de una familia de 10 genes que codifican diferentes tipos de canales de sodio, es decir, de tipo cerebral ( Na V 1.1 , Na V 1.2 , Na V 1.3 , Na V 1.6 ), canales neuronales ( Na V 1.7 , Na V 1.8 y Na V 1.9 ), canales de músculo esquelético ( Na V 1.4 ) y el canal de sodio cardíaco Na V 1.5.

Patrón de expresión

La SCN5A se expresa principalmente en el corazón, donde la expresión es abundante en el miocardio funcional y el tejido de conducción. En contraste, la expresión es baja en el nódulo sinoauricular y el nódulo auriculoventricular . [6] Dentro del corazón, existe un gradiente de expresión transmural desde el subendocardio hasta el subsepicardio, con una mayor expresión de SCN5A en el endocardio en comparación con el epicardio . [6] La SCN5A también se expresa en el tracto gastrointestinal. [7]

Variantes de empalme

Se han descrito más de 10 isoformas de empalme diferentes para SCN5A, de las cuales varias poseen diferentes propiedades funcionales. En el corazón, se expresan principalmente dos isoformas (ratio 1:2), de las cuales la menos predominante contiene una glutamina extra en la posición 1077 (1077Q). Además, se expresan diferentes isoformas durante la vida fetal y adulta, que difieren en la inclusión de un exón 6 alternativo. [8]

Estructura y función de las proteínas

Na V 1.5 es una proteína transmembrana grande con 4 dominios transmembrana repetitivos (DI-DIV), que contienen 6 secciones transmembrana cada una (S1-S6). La región de poro de los canales, a través de los cuales fluyen los iones Na+, está formada por los segmentos S5 y S6 de los 4 dominios. La detección de voltaje está mediada por los segmentos restantes, de los cuales el segmento S4 con carga positiva juega un papel fundamental. [5] [9]

Los canales de Na V 1.5 median predominantemente la corriente de sodio (I Na ) en las células cardíacas. I Na es responsable del ascenso rápido del potencial de acción y, como tal, desempeña un papel crucial en la propagación del impulso a través del corazón. El estado conformacional del canal, que depende tanto del voltaje como del tiempo, determina si el canal está abierto o cerrado. En el potencial de membrana en reposo (alrededor de -85 mV), los canales de Na V 1.5 están cerrados. Ante un estímulo (a través de la conducción por una célula vecina), la membrana se despolariza y los canales de Na V 1.5 se abren a través del movimiento hacia afuera de los segmentos S4, lo que lleva al inicio del potencial de acción. Simultáneamente, un proceso llamado "inactivación rápida" da como resultado el cierre de los canales en unos pocos milisegundos. En condiciones fisiológicas, cuando se inactivan, los canales permanecen en estado cerrado hasta que la membrana celular se repolariza, donde es necesaria una recuperación de la inactivación antes de que estén disponibles para la activación nuevamente. Durante el potencial de acción, persiste una fracción muy pequeña de la corriente de sodio y no se inactiva por completo. Esta corriente se denomina “corriente sostenida”, “corriente tardía” o “I Na,L ”. [10] [11] Además, algunos canales pueden reactivarse durante la fase de repolarización del potencial de acción en un rango de potenciales donde la inactivación no es completa y muestra superposición con la activación, generando la llamada “corriente de ventana”. [12]

Subunidades y compañeros de interacción de proteínas

El tráfico, la función y la estructura de Na V 1.5 pueden verse afectados por los muchos socios de interacción de proteínas que se han identificado hasta la fecha (para una revisión extensa, consulte Abriel et al. 2010). [13] De estos, las 4 subunidades beta del canal de sodio, codificadas por los genes SCN1B , SCN2B , SCN3B y SCN4B , forman una categoría importante. En general, las subunidades beta aumentan la función de Na V 1.5, ya sea por cambio en las propiedades intrínsecas o afectando el proceso de tráfico a la superficie celular.

Además de las subunidades beta, se sabe que otras proteínas, como la calmodulina , la calmodulina quinasa II δc , la anquirina-G y la plakofilina-2 , interactúan y modulan la función de Na V 1.5. [13] Algunas de ellas también se han relacionado con enfermedades cardíacas genéticas y adquiridas. [14] [15]

Genética

Las mutaciones en SCN5A, que podrían resultar en una pérdida y/o ganancia de función del canal, están asociadas con un espectro de enfermedades cardíacas. Las mutaciones patógenas generalmente muestran un patrón de herencia autosómico dominante, aunque también se describen formas heterocigóticas compuestas de mutaciones de SCN5A. Además, las mutaciones pueden actuar como un modificador de la enfermedad, especialmente en familias donde la falta de causalidad directa se refleja en patrones de herencia complejos. Un número significativo de individuos (2-7%) en la población general son portadores de una variante rara (frecuencia poblacional <1%), [16] que altera la proteína en el gen, lo que resalta la complejidad de vincular las mutaciones directamente con los fenotipos observados. Las mutaciones que resultan en el mismo efecto biofísico pueden dar lugar a diferentes enfermedades.

Hasta la fecha, las mutaciones de pérdida de función se han asociado con el síndrome de Brugada (BrS), [17] [18] [19] enfermedad progresiva de la conducción cardíaca ( enfermedad de Lev-Lenègre ), [20] [21] miocardiopatía dilatada (DCM), [22] [23] síndrome del seno enfermo , [24] y fibrilación auricular. [25]

Las mutaciones que resultan en una ganancia de función son causales del síndrome de QT largo tipo 3 [19] [26] y también están implicadas más recientemente en las contracciones prematuras relacionadas con Purkinje ectópicas multifocales (MEPPC) [23] [27] Algunas mutaciones de ganancia de función también están asociadas con FA y DCM . [28] La ganancia de función de Na V 1.5 generalmente se refleja en un aumento de I Na,L , una tasa de inactivación más lenta o un cambio en la dependencia del voltaje de la activación o inactivación (lo que resulta en un aumento de la corriente de ventana).

Se cree que las mutaciones de SCN5A se encuentran en un número desproporcionado de personas que padecen síndrome del intestino irritable , en particular la variante con predominio de estreñimiento (SII-E). [7] [29] El defecto resultante provoca una alteración de la función intestinal, al afectar el canal Nav1.5, en el músculo liso del colon y las células marcapasos. [7] Los investigadores lograron tratar un caso de SII-E con mexiletina para restaurar los canales Nav1.5, revirtiendo el estreñimiento y el dolor abdominal . [30] [ fuente médica poco fiable ] [31]

Variaciones del gen SCN5A en la población general

Las variaciones genéticas en SCN5A, es decir, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), se han descrito tanto en regiones codificantes como no codificantes del gen. Estas variaciones suelen estar presentes en frecuencias relativamente altas dentro de la población general. Los estudios de asociación del genoma completo ( GWAS ) han utilizado este tipo de variación genética común para identificar loci genéticos asociados con la variabilidad en los rasgos fenotípicos. En el campo cardiovascular, esta poderosa técnica se ha utilizado para detectar loci involucrados en la variación de los parámetros electrocardiográficos (es decir, la duración del intervalo PR , QRS y QTc ) en la población general. [16] La razón detrás de esta técnica es que la variación genética común presente en la población general puede influir en la conducción cardíaca en individuos no enfermos. Estos estudios identificaron consistentemente la región genómica SCN5A-SCN10A en el cromosoma 3 como asociada con la variación en el intervalo QTc, la duración del QRS y el intervalo PR. [16] Estos resultados indican que la variación genética en el locus SCN5A no sólo está involucrada en la genética de la enfermedad, sino que también juega un papel en la variación de la función cardíaca entre individuos de la población general.

N / AV1.5 como diana farmacológica

El canal de sodio cardíaco Na V 1.5 ha sido durante mucho tiempo un objetivo común en el tratamiento farmacológico de eventos arrítmicos. Clásicamente, los bloqueadores de los canales de sodio que bloquean la corriente pico de sodio se clasifican como agentes antiarrítmicos de clase I y se subdividen en clase IA, IB e IC, dependiendo de su capacidad para cambiar la longitud del potencial de acción cardíaco. [32] [33] El uso de estos bloqueadores de los canales de sodio está indicado, entre otros, en pacientes con taquiarritmia por reentrada ventricular en el contexto de isquemia cardíaca y en pacientes con fibrilación auricular en ausencia de cardiopatía estructural. [33]

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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