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Monofosfato de guanosina cíclico-monofosfato de adenosina

El monofosfato de guanosina cíclico-monofosfato de adenosina (GMP-AMP cíclico, cGAMP) es el primer dinucleótido cíclico encontrado en los metazoos . [1] En las células de mamíferos, el cGAMP es sintetizado por la GMP-AMP sintasa cíclica ( cGAS ) a partir de ATP y GTP tras estimulación del ADN citosólico. [2] El cGAMP producido por cGAS contiene enlaces fosfodiéster mixtos, uno entre el 2'-OH del GMP y el 5'-fosfato del AMP y el otro entre el 3'-OH del AMP y el 5'-fosfato del GMP. [3] [4] [5] [6]

Esta molécula, denominada 2′3′-cGAMP (cíclico [G(2',5')pA(3',5')p]), funciona como un segundo mensajero endógeno que induce una respuesta de interferón tipo I dependiente de STING . [1] [3] También se ha demostrado que el cGAMP es un adyuvante eficaz que estimula la producción de anticuerpos específicos de antígeno y las respuestas de las células T en ratones. [7] El cGAMP ejerce funciones antivirales en la célula donde se produce, pero también puede atravesar las membranas celulares por difusión pasiva a través de uniones gap para ejercer efectos sobre las células vecinas. [8] [9] Incluso puede empaquetarse en lentivirus (como el VIH-1 ), el poxvirus y el virus del herpes , y en condiciones de cultivo celular se ha descubierto que transmite una señal antiviral a las células infectadas con estos virus; sin embargo, hay motivos para pensar que al menos el VIH es capaz de evadir este mecanismo por algún medio. [8] [9]

En los últimos años, se ha identificado la señalización de cGAMP en procariotas , incluido Vibrio cholerae , que expresa un análogo bacteriano de cGAS. En estos organismos, cGAS se codifica como parte de un operón junto con fosfolipasas activadas por cGAMP (por ejemplo, CapV en V. cholerae ). Durante la infección por bacteriófagos , se activa cGAS y se sintetiza cGAMP, lo que activa CapV, que degrada la membrana celular y desencadena la muerte celular antes de que el fago pueda completar su ciclo replicatorio. [10]

Referencias

  1. ^ ab Wu, J; Sun, L; Chen, X; Du, F; Shi, H; Chen, C; Chen, ZJ (20 de diciembre de 2012). "El GMP-AMP cíclico es un segundo mensajero endógeno en la señalización inmunitaria innata por el ADN citosólico". Science . 339 (6121): 826–30. doi :10.1126/science.1229963. PMC  3855410 . PMID  23258412.
  2. ^ Sun, L; Wu, J; Du, F; Chen, X; Chen, ZJ (20 de diciembre de 2012). "La sintasa de GMP-AMP cíclico es un sensor de ADN citosólico que activa la vía del interferón tipo I". Science . 339 (6121): 786–91. doi :10.1126/science.1232458. PMC 3863629 . PMID  23258413. 
  3. ^ ab Zhang, X; Shi, H; Wu, J; Zhang, X; Sun, L; Chen, C; Chen, ZJ (3 de junio de 2013). "El GMP-AMP cíclico que contiene enlaces fosfodiéster mixtos es un ligando endógeno de alta afinidad para STING". Molecular Cell . 51 (2): 226–235. doi :10.1016/j.molcel.2013.05.022. PMC 3808999 . PMID  23747010. 
  4. ^ Gao, P; Ascano, M; Wu, Y; Barchet, W; Gaffney, BL; et al. (3 de mayo de 2013). "El [G(2′,5′)pA(3′,5′)p] cíclico es el segundo mensajero de los metazoos producido por la sintasa de GMP-AMP cíclico activada por ADN". Cell . 153 (5): 1094–1107. doi :10.1016/j.cell.2013.04.046. PMC 4382009 . PMID  23647843. 
  5. ^ Ablasser, A; Goldeck, M; Cavlar, T; Deimling, T; Witte, G; Röhl, I; Hopfner, KP; Ludwig, J; Hornung, V (20 de junio de 2013). "cGAS produce un segundo mensajero dinucleótido cíclico 2'-5'-enlazado que activa STING". Nature . 498 (7454): 380–384. doi :10.1038/nature12306. PMC 4143541 . PMID  23722158. 
  6. ^ Diner, EJ; Burdette, DL; Wilson, SC; Monroe, KM; Kellenberger, CA; Hyodo, M; Hayakawa, Y; Hammond, MC; Vance, RE (23 de mayo de 2013). "El sensor de ADN inmunitario innato cGAS produce un dinucleótido cíclico no canónico que activa el STING humano". Cell Reports . 3 (5): 1355–61. doi :10.1016/j.celrep.2013.05.009. PMC 3706192 . PMID  23707065. 
  7. ^ Li, XD; Wu, J; Gao, D; Wang, H; Sun, L; Chen, ZJ (20 de septiembre de 2013). "Funciones fundamentales de la señalización cGAS-cGAMP en la defensa antiviral y los efectos adyuvantes inmunológicos". Science . 341 (6152): 1390–4. doi :10.1126/science.1244040. PMC 3863637 . PMID  23989956. 
  8. ^ por John W. Schoggins (11 de septiembre de 2015). "Los virus llevan una carga antiviral". Science . 349 (6253): 1186–1187. doi :10.1126/science.aad0942. PMID  26359389. S2CID  206641981.
  9. ^ por Andrea Ablasser (29 de septiembre de 2013). "La inmunidad intrínseca celular se propaga a las células espectadoras a través de la transferencia intercelular de cGAMP". Nature . 503 (7477): 530–534. doi :10.1038/nature12640. PMC 4142317 . PMID  24077100. 
  10. ^ Cohen, Daniel; Melamed, Sara; Millman, Adi; Shulman, Gabriela; Oppenheimer-Shaanan, Yaara; Kacen, Assaf; Dorón, Shany; Amitai, Gil; Sorek, Rotem (octubre de 2019). "La señalización cíclica de GMP-AMP protege a las bacterias contra la infección viral". Naturaleza . 574 (7780): 691–695. doi :10.1038/s41586-019-1605-5. ISSN  1476-4687. PMID  31533127. S2CID  256821384.