Las células estrelladas pancreáticas ( PaSCs ) se clasifican como células similares a miofibroblastos que se encuentran en regiones exocrinas del páncreas. [1] Las PaSCs están mediadas por estímulos paracrinos y autocrinos y comparten similitudes con la célula estrellada hepática . [1] La activación de las células estrelladas pancreáticas y la expresión de moléculas de la matriz constituyen el proceso complejo que induce la fibrosis pancreática. [2] La síntesis, deposición, maduración y remodelación del tejido conectivo fibroso pueden ser protectoras, sin embargo, cuando persisten impiden la función pancreática regular. [2]
Las PaSC se encuentran dentro de los espacios periacinares del páncreas y extruyen largos procesos citoplasmáticos que rodean la base del acino. [1] Las PaSC componen el 4% de la masa celular total en la glándula [3] Las células estrelladas derivan su nombre de su forma de estrella y se encuentran en otros órganos como el riñón y los pulmones. [1] Las células se encuentran en las regiones periductal y perivascular del páncreas y contienen gotitas lipídicas de vitamina A en su citoplasma. [1] Las PaSC participan en la patogénesis de la enfermedad al transformarse de un estado inactivo a un estado activado, que también se conoce como estado "miofibroblástico". [1]
Las PaSC expresan las proteínas de filamento intermedio desmina y proteína ácida fibrilar glial. [1] La expresión de una amplia gama de proteínas de filamento intermedio permite que las PaSC alberguen capacidades contráctiles. [1] Las extensiones celulares también permiten que las células detecten su entorno. [1] Después de una inflamación o lesión en el páncreas, las PaSC inactivas se activan para convertirse en células similares a miofibroblastos, que expresan actina de músculo liso α. [1] Se producen varios cambios morfológicos, incluido el agrandamiento nuclear y el aumento del crecimiento de la red del retículo endoplasmático. [1] Las PaSC activadas luego aumentan en número, migran y secretan componentes de la matriz extracelular, como colágeno tipo I, quimiocinas y citocinas. [1]
Las PaSC inactivas producen metaloproteinasas como MMP-2, MMP-9 y MMP-13 y sus inhibidores, que ayudan en el recambio de la matriz extracelular (ECM). [4] Como resultado de la regulación del recambio de la ECM, las PaSC participan en el mantenimiento del modelado del tejido normal. [4] Sin embargo, la MMP-2 secretada por las PaSC contribuye al desarrollo del cáncer de páncreas. [5]
La fibrosis es una característica destacada de la pancreatitis crónica y de la reacción desmoplásica vinculada al cáncer de páncreas . [6] Aunque la patogenia de la fibrosis sigue siendo esquiva, la activación de las células estrelladas contribuye a la fibrosis pancreática. [7] Numerosos factores solubles regulan la activación de las PaSC, específicamente IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-B1 y activina 1. [5] Las fuentes potenciales de estos factores activadores incluyen plaquetas, macrófagos, células acinares pancreáticas y células endoteliales en el páncreas inflamado. [5] Las PaSC, individualmente, también son capaces de sintetizar citocinas como TGF-β1, activina A e IL-1. [5] La producción de estos factores indica la presencia de bucles autocrinos que perpetúan la activación de las PaSC, promoviendo el desarrollo de la fibrosis. [5]
Las proteínas quinasas como las MAPK son mediadoras primarias de las señales activadoras iniciadas por los factores de crecimiento, angiotensina II y etanol. [1] Otras vías de señalización que regulan la activación de las PaSC incluyen PI3K, RHO quinasa y vías relacionadas con TGF-β/SMAD. [1] Después de la activación, las PaSC migran a áreas de daño tisular y se contraen, fagocitan e inducen productos que regulan la matriz extracelular al facilitar la reparación o promover la fibrosis. [1] La migración de las PaSC está modulada por Indian hedgehog ( IHH ), un péptido que está involucrado en el desarrollo, la formación de patrones y la diferenciación pancreática. [8] Las células estrelladas expresan las proteínas smoothened (Smo) y patched-1 (Ptch1), que son características significativas del sistema receptor hedgehog. [9] La unión de Indian Hedgehog da como resultado la reubicación del factor de transcripción Gli-1 en el núcleo, lo que induce la migración quimiocinética de las PaSC. [9]
Después de la activación, las PaSC tienen dos destinos. [6] Si hay inflamación y lesión sostenidas, la activación de las PaSC se perpetúa, lo que resulta en el crecimiento de la fibrosis pancreática. [6] La activación de los receptores P2 induce la señalización intracelular de calcio que media la función fibrogénica de las células estrelladas activadas. [10] Sin embargo, si la inflamación y la lesión son menores, las PaSC experimentan un destino apoptótico y se vuelven inactivas, lo que evita el desarrollo de la fibrosis. [6]
Las PaSC también muestran actividad de ADH inducible por etanol. [7] Es probable que las células estrelladas pancreáticas puedan estar expuestas al etanol y al acetaldehído durante el consumo de etanol, ya que el páncreas metaboliza el etanol en acetaldehído a través de la vía oxidativa. [7] Las PaSC se activan tras la exposición al etanol y su metabolito acetaldehído o al estrés oxidativo. [7] El etanol en concentraciones clínicamente relevantes provoca la expresión de α-SMA y la producción de colágeno en las PaSC, pero produce un efecto mínimo en la proliferación celular. [7]
El aumento de la expresión de α-SMA en las células estrelladas expuestas al etanol sugiere la activación y transformación de las células a un fenotipo de miofibroblastos. [7] La incubación de PaSC con etanol en presencia del inhibidor de ADH 4MP había inhibido el aumento de la síntesis de colágeno inducida por etanol. [7] La conversión de etanol en acetaldehído a través de ADH es un paso significativo en la activación inducida por etanol de las células estrelladas pancreáticas. [7]
La pancreatitis generalmente se clasifica en dos formas, aguda y crónica. [11] En la pancreatitis aguda, ocurre necroinflamación del órgano, mientras que la pancreatitis crónica se distingue por la pérdida progresiva de la función endocrina y exocrina. [11] Después de que ocurre el daño pancreático, tienen lugar eventos patológicos como edema intersticial, necrosis de células parenquimatosas, activación y proliferación de PaSC. [1] La inflamación y la necrosis parenquimatosa preceden a la activación de PaSC. [1] Las PaSC activadas se encuentran en áreas de mayor necrosis e inflamación que albergan citocinas, factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno. [1] Los procesos inflamatorios son esenciales para contribuir a la activación de las células estrelladas. [1] Por lo tanto, tanto los mediadores autocrinos como los paracrinos están involucrados en la activación de las células estrelladas pancreáticas. [1]
En las áreas fibróticas de las secciones de tejido pancreático de pacientes con pancreatitis crónica, se encuentran abundantes células que expresan α-SMA. [1] Las células que expresan α-SMA en las áreas fibróticas producen ARNm que codifica el procolágeno α1I, lo que indica que las PaSC activadas son la fuente predominante de colágeno en la fibrosis pancreática. [1] Las PaSC activadas y otras células miofibroblásticas contribuyen a la formación de una matriz provisional en el sitio de la lesión, lo que permite la proliferación celular, la migración y el ensamblaje de nuevas células parenquimatosas. [1] En la mayoría de los casos, las PaSC activadas retroceden después de la terminación del agente lesivo, sin embargo, el daño pancreático repetido puede resultar en la proliferación de PaSC y fibrosis eventual. [1]
En los seres humanos, la lesión persistente del páncreas está relacionada con el consumo crónico de alcohol, la obstrucción del conducto pancreático y la genética. [1] El daño crónico conduce a la activación sostenida del fenotipo activo de PaSC. [1] La producción disminuida de MMP por parte de PaSC también contribuye al fenotipo fibrótico. [1] Otros factores también pueden impulsar el estado activado persistente de PaSC en caso de pancreatitis. [1] Por ejemplo, las PaSC expresan el receptor activado por proteasa 2 (PAR-2), que es escindido por la tripsina para activarse. [1] El PAR-2 activo luego instiga el crecimiento de PaSC y la síntesis de colágeno. [1]
Los adenocarcinomas pancreáticos se reconocen por la desmoplasia tumoral, que se distingue por un aumento del tejido conectivo que rodea la neoplasia. [1] Las PaSC activadas en la desmoplasia tumoral de los cánceres pancreáticos humanos expresan α-SMA y se co-localizan con el ARNm que codifica el procolágeno α1I. [1] Estos factores son contribuyentes significativos de las proteínas ECM que componen la desmoplasia. [1] Existe una relación simbiótica entre las células de adenocarcinoma pancreático y las PaSC, que conduce a un aumento general en la tasa de crecimiento del tumor. [1] Por ejemplo, los sobrenadantes de cultivo de líneas celulares de tumores pancreáticos humanos inducen la proliferación de PaSC y la producción de proteínas ECM. [1]
Las células tumorales pancreáticas estimulan la proliferación de PaSC a través de la secreción de PDGF e inducen la producción de proteínas ECM por parte de PaSC mediante la secreción de TGF-β1 y FGF-2. [1] Las células tumorales pancreáticas y las PaSC operan en una relación simbiótica en estudios con animales, sin embargo, los datos de tumores pancreáticos humanos son limitados. [1] El factor de crecimiento del tejido conectivo está involucrado en la patogénesis de enfermedades fibróticas y se encuentra predominantemente en las PaSC a través de la regulación por TGF-β. [1]
Las células de cáncer pancreático también estimulan la proliferación, la producción de matriz extracelular (ECM) y la producción de TIMP1 en las PaSC. [5] La producción de estos factores está regulada por el factor de crecimiento de fibroblastos 2, TGF-β1 y PDGF. [5] Además de los mecanismos mediados por citocinas, las PaSC también producen un microambiente que favorece el tumor a través de la producción de proteínas matricelulares. [5] La regulación positiva de proteínas matricelulares como la galectina-1 y la tenascina-C está presente en los tejidos del estroma del cáncer pancreático y la pancreatitis crónica. [5] Las proteínas matricelulares inducen la proliferación, migración y producción de citocinas, matriz extracelular (ECM) y respuestas angiogénicas en las PaSC, que a su vez inducen la proliferación de células cancerosas. [5] Por lo tanto, las proteínas matricelulares pueden contribuir directamente al desarrollo del cáncer pancreático a través de la estimulación de la actividad de las células cancerosas. [5] La proteína matricelular también facilita un microambiente que favorece el tumor a través de la actividad sostenida de las células estrelladas fibrogénicas. [5]
Un ambiente hipóxico en los tumores influye en la progresión del cáncer de páncreas. [12] Un ambiente deficiente en oxígeno existe concomitantemente no solo en las células cancerosas sino también en las células estrelladas pancreáticas circundantes. [12] La respuesta celular a la hipoxia está mediada por el factor de transcripción HIF-1, que es una proteína heterodímera compuesta por subunidades α y β. [12] La hipoxia también estimula la expresión nuclear de HIF-1α seguida de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las PaSC. [12] La inducción de HIF-α indica que las PaSC sirven como células detectoras de oxígeno dentro del páncreas. [12] Por lo tanto, las PaSC, las células endoteliales y otras células involucradas en el desarrollo de la fibrosis pancreática funcionan en coordinación con un microambiente con bajo contenido de oxígeno. [12]
El tratamiento de la pancreatitis crónica y el cáncer de páncreas tiene como objetivo atacar los principales mecanismos implicados tanto en su activación como en su proliferación. [1] Por ejemplo, la inhibición de los receptores PDGF, TGF-β y angiotensina II, además de la supresión de las vías de señalización intracelular aguas abajo de estos receptores, es probable que tenga un beneficio terapéutico. [1] Los experimentos in vitro indican que las PaSC influyen en el proceso de activación y proliferación de las vías de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), en particular ERK1/2, p38 quinasa y JNK. [1] La inhibición de la mayoría de las vías MAPK conduce a una reducción en la activación y proliferación de las PaSC. [1]
Las estrategias de tratamiento antifibrótico dirigidas a las PaSC incluyen la inhibición de la activación de las PaSC quiescentes. [5] Los agentes como los bloqueadores del receptor de angiotensina, los inhibidores de la serina proteasa y la adenina dinucleótido fosfato oxidasa inhiben la activación y la función de las PaSC. [5] El mesilato de camostat , un inhibidor de la proteasa oral, que se utiliza para tratar a pacientes con pancreatitis crónica, inhibió la proliferación y la producción de MCP-1 en las PaSC in vitro . [5] Sin embargo, el éxito y el efecto de las terapias antifibróticas en el tratamiento del cáncer de páncreas siguen sin estar claros. [5]
Las PaSC de rata expresan COX-2 cuando se estimulan con TGF beta 1 (TGF-β1) y otras citocinas. [1] La inhibición farmacológica de COX-2 y la inhibición de la vía de señalización de TGF-β1 disminuyen la expresión de COX-2, α-SMA y colágeno I, lo que indica que COX-2 puede ser un objetivo terapéutico para el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica. [1] Las estrategias dirigidas a inducir la transformación de PaSC de un estado activado a un estado inactivo e inducir la apoptosis de PaSC también se pueden utilizar para tratar el cáncer de páncreas y la pancreatitis crónica. [1] Por ejemplo, la administración de vitamina A induce a las PaSC de rata activadas en cultivo a transdiferenciarse a un estado inactivo, lo que previene la progresión del cáncer de páncreas y la pancreatitis. [1]
Aunque el descubrimiento de las células estrelladas hepáticas se atribuye a Karl Wilhelm von Kupffer en 1876, quien las había denominado "células estrelladas", el descubrimiento original se atribuye a más de un grupo de investigación. [4] Las primeras observaciones documentadas de PaSC fueron registradas por Watari et al. en 1982. [13] Watari observó el páncreas de ratones preparados con vitamina A utilizando microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica. [9] Se observaron células que mostraban una fluorescencia azul-verde desvanecida típica de la vitamina A en la región periacinar del páncreas. [9] Watari comparó estas células con las células estrelladas hepáticas. [9] La publicación de dos artículos de investigación seminales en 1998 que describían el aislamiento de estas células proporcionó un método in vitro mediante el cual los investigadores pueden caracterizar las PaSC tanto en la salud como en la patología. [3]
Medios relacionados con Célula estrellada pancreática en Wikimedia Commons