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Células epiteliales tímicas medulares

Una figura que representa el proceso de selección positiva y negativa de células T/timocitos en el timo. mTEC se muestra en naranja.

Las células epiteliales tímicas medulares ( mTEC ) representan una población única de células del estroma del timo que desempeña un papel esencial en el establecimiento de la tolerancia central . Por lo tanto, las mTEC se encuentran entre las células relevantes para el desarrollo del sistema inmunológico funcional de los mamíferos .

Los precursores de células T se forman en la médula ósea y migran a través del torrente sanguíneo hasta el timo para su posterior desarrollo. Durante su maduración en el timo, experimentan un proceso llamado recombinación V(D)J que conduce al desarrollo de receptores de células T (TCR). El mecanismo de este proceso estocástico permite, por un lado, la generación de un vasto repertorio de TCR, pero por otro lado también provoca el origen de las llamadas "células T autorreactivas", que reconocen antígenos propios a través de sus TCR. Las células T autorreactivas deben eliminarse del cuerpo o introducirse en el linaje de células T reguladoras (TReg) para prevenir manifestaciones de autoinmunidad . Las mTEC poseen la capacidad de lidiar con estos clones autorreactivos a través de la mediación de los procesos de tolerancia central, es decir, la deleción clonal o la selección de células T reguladoras, respectivamente.

NB: Todas las referencias citadas a continuación utilizaron el ratón como organismo modelo .

Generación y presentación de autoantígenos

En 1989, dos grupos científicos propusieron la hipótesis de que el timo expresa genes que se encuentran en la periferia, expresados ​​estrictamente por tejidos específicos ( p. ej.: insulina producida por las células β del páncreas ) para posteriormente presentar estos llamados "antígenos restringidos a tejidos" (TRA) desde casi todas las partes del cuerpo a las células T en desarrollo con el fin de probar qué TCR reconocen los tejidos propios y pueden ser, por tanto, perjudiciales para el organismo. [1] Se descubrió, después de más de una década, que este fenómeno es gestionado específicamente por mTEC en el timo y se denominó expresión génica promiscua (PGE). [2]

Regulador autoinmune

Aire es una proteína llamada regulador autoinmune (Aire) que también se expresa específicamente en mTEC. [ 3] y su expresión depende completamente de la vía de señalización NF-kappa B. [4] Aire reconoce genes diana de TRA a través de marcas de metilación específicas [5] [6] y requiere alrededor de 50 moléculas asociadas para la activación de su expresión. [7] Además, la activación dependiente de Aire de la expresión de genes TRA está acompañada por la formación de roturas de doble cadena de ADN. [8] lo que probablemente da como resultado una vida útil muy corta de mTEC entre 2 y 3 días [9]

Las mutaciones del gen Aire en humanos causan un trastorno autoinmune raro llamado Distrofia Ectodérmica Candidiasis Poliendocrinológica Autoinmune (APECED)., [10] [11] que generalmente se manifiesta en combinación con otras enfermedades autoinmunes, por ejemplo: diabetes mellitus tipo 1. La disfunción del gen Aire murino da como resultado un escenario comparable y, por lo tanto, el ratón se utiliza como organismo modelo para la investigación de APECED.

Los mTEC en cifras

Las mTEC como población son capaces de expresar más de 19.000 genes (aproximadamente el 80% del genoma del ratón), de los cuales aproximadamente 4.000 pertenecen a TRA dependientes de Aire. Es importante destacar que una sola mTEC expresa alrededor de 150 TRA dependientes de Aire y aproximadamente 600 TRA independientes de Aire, [12] lo que indica que existen otros reguladores de PGE aún desconocidos. De hecho, se sugirió que otra proteína llamada Fezf2 sería el segundo regulador de PGE. [13]

Se ha demostrado que cada mTEC expresa de forma estocástica entre el 1 y el 3 % del conjunto de TRA. [14] Sin embargo, estudios más recientes descubrieron patrones de coexpresión estables entre genes TRA que se localizan en estrecha proximidad, lo que sugiere "orden en este proceso estocástico". [15] [16]

Protección de los tejidos contra las células T autorreactivas

Los precursores de células T se extravasan del torrente sanguíneo en la unión corticomedular y migran primero a la corteza tímica, donde experimentan la construcción de TCR y posteriormente un proceso llamado selección positiva de células T que está mediado por células relacionadas con mTEC: células epiteliales tímicas corticales (cTEC). Este proceso verifica si los TCR recién generados son funcionales. [17] Alrededor del 90% de las células T muestran TCR mal reordenados, no pueden alcanzar la selección positiva y mueren por negligencia en la corteza. [18] El resto comienza a expresar CCR7, que es un receptor para la quimiocina CCL21 generada por mTEC, y migra después del gradiente de concentración a la médula tímica para encontrarse con mTEC. [19]

Dos modos de tolerancia central

Las mTEC no son sólo mediadoras de PGE2 y "fábricas de TRA". También expresan altos niveles de MHC II y moléculas coestimulantes CD80/CD86 y se encuentran entre las células presentadoras de antígenos (APC) eficientes. [2] Además, utilizan la macroautofagia para cargar antígenos propios en las moléculas MHCII. [20] Por lo tanto, las mTEC son capaces de presentar TRA autogenerados en sus moléculas MHC para seleccionar posibles células T autorreactivas. Se ha publicado que las mTEC median la deleción clonal ( tolerancia recesiva ), a través de la presentación de TRA, lo que conduce a la apoptosis de las células T autorreactivas, [21] [22] [23] así como también son competentes para sesgar las células T autorreactivas en TRegs, también a través de la presentación de TRA, que luego migran a la periferia para proteger los tejidos contra las células T autorreactivas que ocasionalmente evitan los procesos de selección en el timo ( tolerancia dominante ). [24] [25]

¿Cómo diferencian los mTEC entre estos dos modos de tolerancia? Se ha demostrado que los TReg potenciales interactúan con los TRA presentados con menor afinidad que aquellos que se eliminan clonalmente. [17] Además, también se ha revelado que los TRA específicos desvían las células T autorreactivas hacia los TReg con mucha mayor eficiencia que en el caso de la eliminación clonal. [26]

Transferencia de antígenos en el timo

Las mTEC forman una población rara que se compone de aproximadamente 100.000 células por timo de ratones de 2 semanas de edad. [27] Por lo tanto, existe una baja probabilidad de encuentro entre células T autorreactivas y mTEC. La transferencia unidireccional de antígenos de las mTEC a las células dendríticas tímicas (DC), que por sí mismas no pueden expresar TRA, extiende la red de presentación de TRA, permite el procesamiento de TRA por diferentes microambientes y aumenta la probabilidad de encuentro entre células T autorreactivas y su autoantígeno apropiado. [28] [29] [30] Además, las DC inducen de manera competente tanto la tolerancia recesiva como la dominante, así como las mTEC. [29]

Por el contrario, otro estudio fundamental revela que las mTEC por sí solas son suficientes para establecer tolerancia tanto recesiva como dominante sin la ayuda de APC adicionales. [31]

Desarrollo

Subconjuntos

La población de mTEC no es homogénea y básicamente podría subdividirse en una población más numerosa de mTEC que expresan una cantidad baja de MHCII y CD80/CD86, es decir, mTEC Lo y una población más pequeña de mTEC Hi que expresan mayores cantidades de estas moléculas. [32] El regulador de PGE Aire se expresa solo en una parte de los mTEC Hi . [9] Sin embargo, esta afirmación no significa que los mTEC Lo no contribuyan a la PGE, los mTEC Hi , especialmente los que expresan Aire, son mucho más eficientes en este proceso. [32]

Hay evidencia de que las mTEC Lo sirven como precursoras de las mTEC Hi en el timo embrionario [33] [34] Sin embargo, la situación cambia después del nacimiento, donde solo una parte del grupo de mTEC Lo representa un reservorio de mTEC Hi inmaduros [33] y otra parte está constituida por mTEC maduros que están especializados para la expresión de la quimiocina CCL21, [35] discutida anteriormente. Otro subconjunto del grupo de mTEC Lo está formado por células diferenciadas terminalmente llamadas mTEC Post-Aire que ya regulan negativamente la expresión de Aire, MHCII y CD80/CD86. [36]

Las mTEC pueden convertirse en células miméticas tímicas , que combinan la identidad de las mTEC con factores de transcripción específicos del linaje. Estas células presentan el fenotipo de células periféricas diferenciadas y producen sus TRA correspondientes. El ejemplo más famoso son los corpúsculos de Hassall . [37]

Células progenitoras

Las TEC (mTEC y cTEC) se originan en la tercera bolsa faríngea , que es un producto del endodermo . [38] Su origen común apunta al hecho de que tanto las mTEC como las cTEC surgen de un progenitor bipotente . Esta noción fue confirmada por varios estudios del timo embrionario. [39] [40] y se desarrolló aún más al encontrar que estos progenitores bipotentes expresan marcadores cTEC. [41] [42] Sin embargo, otras fuentes documentan la existencia de progenitores unipotentes mTEC que expresan claudina 3 y 4 (Cld3/4). [43] [44] Estos dos hallazgos opuestos se interactuaron mediante la observación de progenitores mTEC unipotentes en el timo postnatal que previamente expresaban marcadores cTEC y expresaban simultáneamente Cld3/4. [45] Por otro lado, varios otros estudios describen la aparición de progenitores bipotentes en el timo postnatal. [46] [47] [48] [49] Por lo tanto, el timo embrionario y postnatal podrían albergar progenitores TEC bipotentes o mTEC unipotentes.

De manera similar a la expresión de Aire, el desarrollo de mTEC depende en gran medida de la vía de señalización NF-kappa B. [50]

Referencias

  1. ^ Linsk R, Gottesman M, Pernis B (octubre de 1989). "¿Son los tejidos una maraña de parches de expresión génica ectópica?". Science . 246 (4927): 261. Bibcode :1989Sci...246..261L. doi :10.1126/science.2799388. PMID  2799388.
  2. ^ ab Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L (noviembre de 2001). "La expresión génica promiscua en las células epiteliales tímicas medulares refleja el yo periférico". Nature Immunology . 2 (11): 1032–9. doi :10.1038/ni723. PMID  11600886. S2CID  20155713.
  3. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (noviembre de 2002). "Proyección de una sombra inmunológica propia dentro del timo por la proteína aire". Science . 298 (5597): 1395–401. Bibcode :2002Sci...298.1395A. doi :10.1126/science.1075958. PMID  12376594. S2CID  13989491.
  4. ^ Haljasorg U, Bichele R, Saare M, Guha M, Maslovskaja J, Kõnd K, Remm A, Pihlap M, Tomson L, Kisand K, Laan M, Peterson P (diciembre de 2015). "Un potenciador altamente conservado que responde a NF-κB es fundamental para la expresión tímica de Aire en ratones". Revista Europea de Inmunología . 45 (12): 3246–56. doi : 10.1002/eji.201545928 . PMID  26364592.
  5. ^ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I, Maran U, Mollica L, Bottomley MJ, Musco G, Peterson P (abril de 2008). "El regulador autoinmunitario PHD finger se une a la histona no metilada H3K4 para activar la expresión génica". EMBO Reports . 9 (4): 370–6. doi :10.1038/embor.2008.11. PMC 2261226 . PMID  18292755. 
  6. ^ Koh AS, Kuo AJ, Park SY, Cheung P, Abramson J, Bua D, Carney D, Shoelson SE, Gozani O, Kingston RE, Benoist C, Mathis D (octubre de 2008). "Aire emplea un módulo de unión a histonas para mediar la tolerancia inmunológica, vinculando la regulación de la cromatina con la autoinmunidad específica de órganos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (41): 15878–83. Bibcode :2008PNAS..10515878K. doi : 10.1073/pnas.0808470105 . PMC 2572939 . PMID  18840680. 
  7. ^ Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D (enero de 2010). "Los socios de Aire en el control molecular de la tolerancia inmunológica". Cell . 140 (1): 123–35. doi : 10.1016/j.cell.2009.12.030 . PMID  20085707.
  8. ^ Guha M, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, Liiv I, Haljasorg U, Tasa T, Metspalu A, Milani L, Peterson P (abril de 2017). "Las roturas del ADN y los cambios estructurales de la cromatina mejoran la transcripción de genes diana de los reguladores autoinmunes". The Journal of Biological Chemistry . 292 (16): 6542–6554. doi : 10.1074/jbc.m116.764704 . PMC 5399106 . PMID  28242760. 
  9. ^ ab Gray D, Abramson J, Benoist C, Mathis D (octubre de 2007). "Arresto proliferativo y recambio rápido de células epiteliales tímicas que expresan Aire". The Journal of Experimental Medicine . 204 (11): 2521–8. doi :10.1084/jem.20070795. PMC 2118482 . PMID  17908938. 
  10. ^ Nagamine K, Peterson P, Scott HS, Kudoh J, Minoshima S, Heino M, Krohn KJ, Lalioti MD, Mullis PE, Antonarakis SE, Kawasaki K, Asakawa S, Ito F, Shimizu N (diciembre de 1997). "Clonación posicional del gen APECED". Genética de la Naturaleza . 17 (4): 393–8. doi :10.1038/ng1297-393. PMID  9398839. S2CID  1583134.
  11. ^ Kisand K, Peterson P (julio de 2015). "Candidiasis poliendocrinopatía autoinmune, distrofia ectodérmica". Revista de inmunología clínica . 35 (5): 463–78. doi :10.1007/s10875-015-0176-y. PMID  26141571. S2CID  8080647.
  12. ^ Sansom SN, Shikama-Dorn N, Zhanybekova S, Nusspaumer G, Macaulay IC, Deadman ME, Heger A, Ponting CP, Holländer GA (diciembre de 2014). "La genómica poblacional y unicelular revela la dependencia de Aire, el alivio del silenciamiento de Polycomb y la distribución de la expresión de autoantígeno en los epitelios tímicos". Genome Research . 24 (12): 1918–31. doi :10.1101/gr.171645.113. PMC 4248310 . PMID  25224068. 
  13. ^ Takaba H, Morishita Y, Tomofuji Y, Danks L, Nitta T, Komatsu N, Kodama T, Takayanagi H (noviembre de 2015). "Fezf2 organiza un programa tímico de expresión de autoantígeno para la tolerancia inmunitaria". Cell . 163 (4): 975–87. doi : 10.1016/j.cell.2015.10.013 . PMID  26544942.
  14. ^ Derbinski J, Pinto S, Rösch S, Hexel K, Kyewski B (enero de 2008). "Los patrones de expresión génica promiscuos en células epiteliales tímicas medulares individuales argumentan a favor de un mecanismo estocástico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (2): 657–62. Bibcode :2008PNAS..105..657D. doi : 10.1073/pnas.0707486105 . PMC 2206592 . PMID  18180458. 
  15. ^ Brennecke P, Reyes A, Pinto S, Rattay K, Nguyen M, Küchler R, Huber W, Kyewski B, Steinmetz LM (septiembre de 2015). "El análisis del transcriptoma de una sola célula revela patrones coordinados de expresión génica ectópica en células epiteliales tímicas medulares". Nature Immunology . 16 (9): 933–41. doi :10.1038/ni.3246. PMC 4675844 . PMID  26237553. 
  16. ^ Rattay K, Meyer HV, Herrmann C, Brors B, Kyewski B (febrero de 2016). "La coexpresión génica conservada evolutivamente impulsa la generación de diversidad de autoantígenos en células epiteliales tímicas medulares". Journal of Autoimmunity . 67 : 65–75. doi : 10.1016/j.jaut.2015.10.001 . PMID  26481130.
  17. ^ ab Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA (junio de 2014). "Selección positiva y negativa del repertorio de células T: lo que los timocitos ven (y lo que no ven)". Nature Reviews. Inmunología . 14 (6): 377–91. doi :10.1038/nri3667. PMC 4757912 . PMID  24830344. 
  18. ^ Palmer E (mayo de 2003). "Selección negativa: eliminación de las manzanas podridas del repertorio de células T". Nature Reviews. Inmunología . 3 (5): 383–91. doi :10.1038/nri1085. PMID  12766760. S2CID  28321309.
  19. ^ Kurobe H, Liu C, Ueno T, Saito F, Ohigashi I, Seach N, Arakaki R, Hayashi Y, Kitagawa T, Lipp M, Boyd RL, Takahama Y (febrero de 2006). "La migración de corteza a médula dependiente de CCR7 de timocitos seleccionados positivamente es esencial para establecer la tolerancia central". Inmunidad . 24 (2): 165–77. doi : 10.1016/j.immuni.2005.12.011 . PMID  16473829.
  20. ^ Aichinger M, Wu C, Nedjic J, Klein L (febrero de 2013). "Los sustratos de la macroautofagia se cargan en el MHC de clase II de las células epiteliales tímicas medulares para la tolerancia central". The Journal of Experimental Medicine . 210 (2): 287–300. doi :10.1084/jem.20122149. PMC 3570095 . PMID  23382543. 
  21. ^ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (abril de 2003). "Aire regula la selección negativa de células T específicas de órganos". Nature Immunology . 4 (4): 350–4. doi :10.1038/ni906. PMID  12612579. S2CID  4561402.
  22. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Chen Z, Berzins SP, Benoist C, Mathis D (agosto de 2005). "El mecanismo celular del control de la tolerancia de las células T por Aire". Inmunidad . 23 (2): 227–39. doi : 10.1016/j.immuni.2005.07.005 . PMID  16111640.
  23. ^ Taniguchi RT, DeVoss JJ, Moon JJ, Sidney J, Sette A, Jenkins MK, Anderson MS (mayo de 2012). "Detección de una población de células T autorreactivas dentro del repertorio policlonal que sufre una selección mediada por un regulador autoinmunitario (Aire) distinto". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (20): 7847–52. Bibcode :2012PNAS..109.7847T. doi : 10.1073/pnas.1120607109 . PMC 3356674 . PMID  22552229. 
  24. ^ Aschenbrenner K, D'Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, Rolink A, Klein L (abril de 2007). "Selección de células T reguladoras Foxp3+ específicas para el antígeno propio expresado y presentado por células epiteliales tímicas medulares Aire+". Nature Immunology . 8 (4): 351–8. doi :10.1038/ni1444. PMID  17322887. S2CID  21052344.
  25. ^ Malchow S, Leventhal DS, Nishi S, Fischer BI, Shen L, Paner GP, Amit AS, Kang C, Geddes JE, Allison JP, Socci ND, Savage PA (marzo de 2013). "Aire-dependent thymic development of tumor-associated regulatory T cells" (Desarrollo tímico dependiente de Aire de células T reguladoras asociadas a tumores). Science . 339 (6124): 1219–24. Bibcode :2013Sci...339.1219M. doi :10.1126/science.1233913. PMC 3622085 . PMID  23471412. 
  26. ^ Malchow S, Leventhal DS, Lee V, Nishi S, Socci ND, Savage PA (mayo de 2016). "Aire refuerza la tolerancia inmunitaria al dirigir las células T autorreactivas hacia el linaje de células T reguladoras". Inmunidad . 44 (5): 1102–13. doi :10.1016/j.immuni.2016.02.009. PMC 4871732 . PMID  27130899. 
  27. ^ Klein L (agosto de 2009). "Hombre muerto caminando: cómo los timocitos escanean la médula". Nature Immunology . 10 (8): 809–11. doi :10.1038/ni0809-809. PMID  19621041. S2CID  28668641.
  28. ^ Koble C, Kyewski B (julio de 2009). "La médula tímica: un microambiente único para la transferencia intercelular de autoantígenos". The Journal of Experimental Medicine . 206 (7): 1505–13. doi :10.1084/jem.20082449. PMC 2715082 . PMID  19564355. 
  29. ^ ab Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (septiembre de 2014). "Contribuciones diferenciadas de los subconjuntos de células Aire y de células presentadoras de antígenos a la generación de autotolerancia en el timo". Inmunidad . 41 (3): 414–426. doi :10.1016/j.immuni.2014.08.007. PMC 4175925 . PMID  25220213. 
  30. ^ Kroger CJ, Spidale NA, Wang B, Tisch R (enero de 2017). "Los subconjuntos de células dendríticas tímicas muestran distintas eficiencias y mecanismos de transferencia intercelular de MHC". Journal of Immunology . 198 (1): 249–256. doi :10.4049/jimmunol.1601516. PMC 5173434 . PMID  27895179. 
  31. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (junio de 2010). "Función autónoma de las células epiteliales tímicas medulares en la tolerancia central de las células T CD4(+)". Nature Immunology . 11 (6): 512–9. doi :10.1038/ni.1874. PMID  20431619. S2CID  33154019.
  32. ^ ab Derbinski J, Gäbler J, Brors B, Tierling S, Jonnakuty S, Hergenhahn M, Peltonen L, Walter J, Kyewski B (julio de 2005). "La expresión génica promiscua en las células epiteliales del timo está regulada en múltiples niveles". The Journal of Experimental Medicine . 202 (1): 33–45. doi :10.1084/jem.20050471. PMC 2212909 . PMID  15983066. 
  33. ^ ab Gäbler J, Arnold J, Kyewski B (diciembre de 2007). "Expresión génica promiscua y dinámica de desarrollo de las células epiteliales tímicas medulares". Revista Europea de Inmunología . 37 (12): 3363–72. doi : 10.1002/eji.200737131 . PMID  18000951.
  34. ^ Rossi SW, Kim MY, Leibbrandt A, Parnell SM, Jenkinson WE, Glanville SH, McConnell FM, Scott HS, Penninger JM, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G (junio de 2007). "Las señales RANK de las células inductoras CD4(+)3(-) regulan el desarrollo de células epiteliales que expresan Aire en la médula tímica". The Journal of Experimental Medicine . 204 (6): 1267–72. doi :10.1084/jem.20062497. PMC 2118623 . PMID  17502664. 
  35. ^ Lkhagvasuren E, Sakata M, Ohigashi I, Takahama Y (mayo de 2013). "El receptor de linfotoxina β regula el desarrollo del subconjunto de células epiteliales tímicas medulares postnatales que expresan CCL21". Journal of Immunology . 190 (10): 5110–7. doi : 10.4049/jimmunol.1203203 . PMID  23585674.
  36. ^ Metzger TC, Khan IS, Gardner JM, Mouchess ML, Johannes KP, Krawisz AK, Skrzypczynska KM, Anderson MS (octubre de 2013). "El rastreo de linaje y la ablación celular identifican una población de células epiteliales tímicas que expresan Aire". Cell Reports . 5 (1): 166–79. doi :10.1016/j.celrep.2013.08.038. PMC 3820422 . PMID  24095736. 
  37. ^ Michelson, Daniel A.; Mathis, Diane (octubre de 2022). "Células miméticas tímicas: enmascaradores tolerogénicos". Tendencias en inmunología . 43 (10): 782–791. doi :10.1016/j.it.2022.07.010. ISSN  1471-4906. PMC 9509455 . PMID  36008259. 
  38. ^ Gordon J, Wilson VA, Blair NF, Sheridan J, Farley A, Wilson L, Manley NR, Blackburn CC (mayo de 2004). "Evidencia funcional de un único origen endodérmico para el epitelio tímico". Nature Immunology . 5 (5): 546–53. doi :10.1038/ni1064. PMID  15098031. S2CID  10282524.
  39. ^ Bleul CC, Corbeaux T, Reuter A, Fisch P, Mönting JS, Boehm T (junio de 2006). "Formación de un timo funcional iniciada por una célula progenitora epitelial postnatal". Nature . 441 (7096): 992–6. Bibcode :2006Natur.441..992B. doi :10.1038/nature04850. PMID  16791198. S2CID  4396922.
  40. ^ Rossi SW, Jenkinson WE, Anderson G, Jenkinson EJ (junio de 2006). "El análisis clonal revela un progenitor común para el epitelio cortical y medular del timo". Nature . 441 (7096): 988–91. Bibcode :2006Natur.441..988R. doi :10.1038/nature04813. PMID  16791197. S2CID  2358330.
  41. ^ Baik S, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G, Jenkinson WE (marzo de 2013). "Generación de compartimentos epiteliales tímicos corticales y medulares Aire(+) a partir de progenitores CD205(+)". Revista Europea de Inmunología . 43 (3): 589–94. doi :10.1002/eji.201243209. PMC 3960635 . PMID  23299414. 
  42. ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Zhanybekova S, Murata S, Tanaka K, Holländer GA, Takahama Y (junio de 2013). "Las células epiteliales medulares tímicas que expresan Aire se originan a partir de células progenitoras que expresan β5t". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (24): 9885–90. Bibcode :2013PNAS..110.9885O. doi : 10.1073/pnas.1301799110 . PMC 3683726 . PMID  23720310. 
  43. ^ Hamazaki Y, Fujita H, Kobayashi T, Choi Y, Scott HS, Matsumoto M, Minato N (marzo de 2007). "Las células epiteliales tímicas medulares que expresan Aire representan un linaje único derivado de las células que expresan claudina". Nature Immunology . 8 (3): 304–11. doi :10.1038/ni1438. PMID  17277780. S2CID  7775843.
  44. ^ Sekai M, Hamazaki Y, Minato N (noviembre de 2014). "Las células madre epiteliales tímicas medulares mantienen un timo funcional para garantizar la tolerancia de por vida de las células T centrales". Inmunidad . 41 (5): 753–61. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.011 . PMID  25464854.
  45. ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Hamazaki Y, Minato N, Hollander GA, Takahama Y (noviembre de 2015). "El epitelio medular tímico adulto se mantiene y se regenera mediante células de linaje restringido en lugar de progenitores bipotentes". Cell Reports . 13 (7): 1432–1443. doi : 10.1016/j.celrep.2015.10.012 . hdl : 2433/216325 . PMID  26549457.
  46. ^ Ucar A, Ucar O, Klug P, Matt S, Brunk F, Hofmann TG, Kyewski B (agosto de 2014). "El timo adulto contiene células madre epiteliales FoxN1(-) que son bipotentes para los linajes epiteliales tímicos medulares y corticales". Inmunidad . 41 (2): 257–69. doi :10.1016/j.immuni.2014.07.005. PMC 4148705 . PMID  25148026. 
  47. ^ Wong K, Lister NL, Barsanti M, Lim JM, Hammett MV, Khong DM, Siatskas C, Gray DH, Boyd RL, Chidgey AP (agosto de 2014). "El potencial multilinaje y la autorrenovación definen una población de células progenitoras epiteliales en el timo adulto". Cell Reports . 8 (4): 1198–209. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.029 . PMID  25131206.
  48. ^ Ulyanchenko S, O'Neill KE, Medley T, Farley AM, Vaidya HJ, Cook AM, Blair NF, Blackburn CC (marzo de 2016). "Identificación de una población progenitora epitelial bipotente en el timo adulto". Cell Reports . 14 (12): 2819–32. doi :10.1016/j.celrep.2016.02.080. PMC 4819909 . PMID  26997270. 
  49. ^ Meireles C, Ribeiro AR, Pinto RD, Leitão C, Rodrigues PM, Alves NL (junio de 2017). "La comunicación cruzada tímica restringe el conjunto de células epiteliales tímicas corticales con propiedades progenitoras". Revista Europea de Inmunología . 47 (6): 958–969. doi : 10.1002/eji.201746922 . hdl : 10216/111812 . PMID  28318017.
  50. ^ van Delft MA, Huitema LF, Tas SW (mayo de 2015). "La contribución de la señalización de NF-κB a la regulación y tolerancia inmunitaria". Revista Europea de Investigación Clínica . 45 (5): 529–39. doi :10.1111/eci.12430. PMID  25735405.