Los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) establecen reglas y criterios para un sistema de calidad que supervisa los procesos y condiciones organizacionales en los que se planifican, realizan, monitorean, registran, informan y archivan los estudios no clínicos de seguridad ambiental y de salud. [1] [2] Estos principios se aplican a las pruebas de seguridad no clínicas de sustancias que se encuentran en varios productos para garantizar la calidad e integridad de los datos de seguridad presentados a las autoridades regulatorias a nivel mundial. [3] [4]
Los acontecimientos históricos que llevaron a la propuesta de las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) son cruciales para entender por qué estas normas son importantes para asegurar la calidad e integridad de los datos de seguridad no clínicos. [5] Estas normas se desarrollaron en respuesta a las preocupaciones sobre la fiabilidad y la coherencia de los datos de seguridad utilizados para evaluar los riesgos potenciales de las sustancias químicas y los productos para los seres humanos y el medio ambiente. Las normas de BPL tienen como objetivo estandarizar los procedimientos y las prácticas en los estudios no clínicos para garantizar datos precisos, fiables y trazables. Estos antecedentes ayudan a destacar la importancia de adherirse a las normas de BPL en los contextos de investigación y reglamentación.
El GLP se introdujo por primera vez en Nueva Zelanda y Dinamarca en 1972. [6]
Durante los años 1960 y 1970, en los Estados Unidos, la creciente preocupación por los problemas ambientales y los efectos sobre la salud de las sustancias químicas impulsó una mayor regulación federal, en particular en los sectores químico y farmacéutico, lo que llevó a requisitos más estrictos de pruebas de productos y al desarrollo de programas de inspección dirigidos a los laboratorios que realizan investigaciones con animales. Estas iniciativas, iniciadas por la Oficina de Nuevos Medicamentos y la Oficina de Medicamentos Comercializados en 1969 y luego ampliadas con la Oficina de Cumplimiento, incluyeron inspecciones de instalaciones con validez de estudio cuestionable o pistas sobre mala conducta, lo que reveló importantes problemas de control de calidad y deficiencias en las normas de pruebas toxicológicas con animales y en la presentación de datos. [5]
El caso más notable fue el de Industrial BioTest Labs (IBT), en el que se afirmó falsamente que se habían realizado miles de pruebas de seguridad para fabricantes de productos químicos o que eran de tan mala calidad que los investigadores policiales no pudieron determinar el alcance del trabajo realizado, a pesar de haber entregado superficialmente los resultados de las pruebas tal como se especificaba en sus contratos con los fabricantes. [7] IBT, un laboratorio contratado con sede en Northbrook, Illinois, realizó investigaciones para el gobierno de los Estados Unidos y varias empresas químicas y farmacéuticas, tanto de los EE. UU. como del extranjero, y presentó datos toxicológicos a varias agencias federales, que abarcaban una amplia gama de productos, incluidos medicamentos, insecticidas, herbicidas, aditivos alimentarios, pesticidas, cosméticos y productos de limpieza. [5]
Estas cuestiones se hicieron públicas en las audiencias en el Congreso de los EE. UU., lo que llevó a la publicación por parte de la FDA de las Regulaciones Propuestas sobre BPL el 19 de noviembre de 1976, [8] y al establecimiento de la Regla Final en junio de 1979 [9] que entró en vigencia el 20 de junio de 1979. [10] Las enmiendas propuestas se introdujeron el 29 de octubre de 1984. [11] La Regla Final de la enmienda BPL se publicó el 4 de septiembre de 1987 [12] y entró en vigencia el 5 de octubre de 1987. [5]
La Agencia de Protección Ambiental (EPA) también había encontrado problemas similares en los datos que se le presentaron y emitió su propio borrador de regulaciones BPL en 1979 y 1980, publicando las Reglas Finales en dos partes separadas (40 CFR 160 y 40 CFR 792) en 1983. [13] [14] [15]
La FDA exige estudios de laboratorio no clínicos sobre nuevos medicamentos, aditivos alimentarios y productos químicos para evaluar su seguridad y eficacia potencial en humanos de conformidad con la Parte 58 del Título 21 del CFR, Buenas Prácticas de Laboratorio para Estudios No Clínicos bajo la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos y la Ley del Servicio de Salud Pública. [16] Estas regulaciones establecen los estándares para realizar estudios de laboratorio no clínicos que respalden o estén destinados a respaldar solicitudes de permisos de investigación o comercialización para productos como aditivos alimentarios, medicamentos, dispositivos médicos o productos biológicos. [17] Realizar estos estudios con rigurosa adherencia a los principios científicos y al control de calidad es crucial, ya que las decisiones basadas en sus resultados afectan directamente la salud y la seguridad humanas. [5] Al adherirse a los requisitos descritos en la Parte 58 del Título 21 del CFR, los laboratorios que realizan estudios no clínicos pueden garantizar que los datos generados sean de alta calidad, confiables y adecuados para su presentación a la Agencia como parte de los procesos de aprobación de productos.
El cumplimiento de las normas BPL ayuda a proteger la seguridad y el bienestar de los seres humanos y los animales que participan en los estudios y contribuye a la integridad general de la investigación científica en el desarrollo de productos regulados por la FDA. [5] Las inspecciones de cumplimiento de las BPL se evalúan y realizan en el marco del programa de Monitoreo de Bioinvestigación (BIMO) de la Agencia y son llevadas a cabo por inspectores capacitados de BIMO. [5] [17] [18] [19] El incumplimiento grave se aborda mediante procedimientos que van desde el rechazo del estudio hasta la descalificación del laboratorio. [17]
Desde el 20 de junio de 1979, la FDA ha recibido muchas preguntas sobre las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) (21 CFR 58). Las respuestas a estas consultas se almacenan en la División de Gestión de Expedientes (HFA-305) y se comparten con los gerentes del programa de Monitoreo de Bioinvestigación (BIMO) de la Agencia y las oficinas de distrito para garantizar la coherencia. En consecuencia, la FDA de los EE. UU. publicó el documento de 1981 Preguntas y respuestas - Normas de Buenas Prácticas de Laboratorio para consolidar y aclarar estas respuestas. Este documento de preguntas y respuestas clasifica las respuestas por disposiciones específicas de BPL para que sean más útiles tanto para la sede de la FDA como para las oficinas de campo. [20]
La FDA ha firmado un memorando de entendimiento (MOU) con Canadá, [21] Francia, [22] Alemania, [23] Italia, [24] Japón, [25] Países Bajos, [26] Suecia, [27] y Suiza [28] para mejorar la cooperación en buenas prácticas de laboratorio (BPL) para estudios de laboratorio no clínicos que respalden las aprobaciones de productos, con el objetivo de facilitar el intercambio de información y las inspecciones para la supervisión regulatoria. [29]
El 24 de agosto de 2016 se publicaron en el Registro Federal las enmiendas propuestas, que tenían como objetivo exigir un enfoque integral del sistema de calidad conocido como Sistema de Calidad GLP para mejorar el enfoque actual del sistema de calidad para los estudios de laboratorio no clínicos. [30] [31] Este sistema sería obligatorio para los estudios de seguridad y toxicidad que respalden o estén destinados a respaldar las solicitudes o presentaciones de productos regulados por la FDA. [32] Las modificaciones propuestas al Sistema de Calidad GLP incluyen responsabilidades adicionales para la gestión de las instalaciones de prueba y el mantenimiento de los procedimientos operativos estándar, junto con definiciones ampliadas aplicables a todos los estudios de laboratorio no clínicos, con el objetivo de mejorar los roles y funciones alineados con la definición revisada de las instalaciones de prueba y establecer un marco para mejorar la confiabilidad de los datos en la toma de decisiones regulatorias. [30] [31]
El programa de monitoreo del cumplimiento de las Normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (GLPS) de la EPA garantiza la precisión y confiabilidad de los datos de las pruebas presentadas a la Agencia para respaldar el registro de productos pesticidas conforme a la Ley Federal de Insecticidas, Fungicidas y Rodenticidas (FIFRA), la sección 5 de la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA), y de conformidad con los acuerdos de consentimiento de pruebas y las normas emitidas conforme a la sección 4 de la TSCA. La Agencia utiliza datos obtenidos de inspecciones y auditorías de laboratorio para supervisar el uso de pesticidas y productos químicos industriales. [33]
La Parte 160 del Título 40 del Código de Reglamentos Federales (CFR, por sus siglas en inglés), Normas de Buenas Prácticas de Laboratorio, se refiere específicamente a las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) para productos químicos plaguicidas. Establece los requisitos para realizar estudios y generar datos utilizados para el registro de plaguicidas conforme a la Ley Federal de Insecticidas, Fungicidas y Rodenticidas (FIFRA, por sus siglas en inglés). Esta reglamentación se aplica principalmente a los estudios realizados para respaldar el registro o la renovación del registro de productos plaguicidas conforme a la FIFRA. Incluye estudios relacionados con los efectos de los plaguicidas en la salud humana y el medio ambiente. Se centra específicamente en estudios relacionados con productos plaguicidas, incluidos estudios de toxicidad, estudios de química de residuos, estudios de destino ambiental y otros tipos de estudios necesarios para el registro de plaguicidas. Opera dentro del contexto de la reglamentación de plaguicidas conforme a la FIFRA, que es específica para el registro y uso de plaguicidas en los Estados Unidos. [14]
La Parte 792 del Título 40 del Código de Regulaciones Federales (CFR, por sus siglas en inglés), Normas de Buenas Prácticas de Laboratorio, cubre la aplicación más amplia de las normas de BPL para estudios de laboratorio no clínicos realizados para evaluar la seguridad o eficacia de sustancias químicas, incluidos los pesticidas, en el marco de varios programas regulatorios supervisados por la EPA. Esta regulación se aplica a estudios de laboratorio no clínicos realizados para diversos fines más allá de los pesticidas, que abarcan estudios relacionados con sustancias químicas, medicamentos, aditivos alimentarios y otras sustancias reguladas por la EPA. Esta parte tiene un alcance más amplio y es aplicable a una gama más amplia de sustancias y programas regulatorios. Cubre una gama más diversa de estudios no clínicos, incluidos aquellos relacionados con sustancias químicas distintas de los pesticidas. Esto podría incluir estudios realizados para evaluar la seguridad de sustancias químicas industriales, productos farmacéuticos, aditivos alimentarios y otras sustancias sujetas a la regulación de la EPA. Opera en varios programas regulatorios dentro de la EPA, lo que refleja un marco más amplio para garantizar la calidad y confiabilidad de los datos de estudios no clínicos utilizados en la toma de decisiones regulatorias. [15]
Si bien tanto la Parte 160 del Título 40 del CFR como la Parte 792 del Título 40 del CFR abordan las normas de BPL para estudios de laboratorio, difieren significativamente en términos de alcance, aplicabilidad y el contexto regulatorio específico en el que operan. La Parte 160 está diseñada para el registro de pesticidas bajo la FIFRA, mientras que la Parte 792 es un marco más integral aplicable a una gama más amplia de estudios no clínicos realizados con fines regulatorios en diferentes programas de la EPA. [33]
Los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la OCDE cubren las pruebas de sustancias químicas o productos químicos en entornos no clínicos, ya sea en condiciones de laboratorio o en entornos ambientales, como invernaderos y experimentos de campo. Estos principios excluyen los estudios que involucran sujetos humanos. Dependiendo de la ubicación o las normas vigentes en un país miembro de la OCDE, los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la OCDE también pueden extenderse a las pruebas de seguridad no clínicas de otros artículos regulados, como los dispositivos médicos. [3]
Algunos ejemplos de estudios realizados según BPL en países miembros de la OCDE incluyen:
Los datos de las pruebas de seguridad deben presentarse a las autoridades regulatorias para obtener la autorización de comercialización del producto. Durante el proceso de revisión, los datos presentados se someten a una verificación para garantizar el cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). Además, se evalúa el estado de cumplimiento de las BPL del centro de pruebas donde se realizó el estudio consultando la información de inspección de los programas nacionales de monitoreo del cumplimiento de las BPL.
Los países miembros de la OCDE en los que las pruebas no clínicas de salud y seguridad ambiental siguen los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la OCDE han establecido Programas de Monitoreo del Cumplimiento de las BPL (CMP) nacionales responsables de supervisar el cumplimiento de las BPL por parte de las instalaciones de prueba dentro de sus jurisdicciones. Estos CMP verifican el cumplimiento de las BPL mediante inspecciones de las instalaciones de prueba y auditorías de los estudios de BPL. Las instalaciones de prueba que se someten a inspecciones periódicas por parte de un CMP y se determina que operan de acuerdo con los principios de BPL se reconocen como que cumplen con las BPL.
En los países miembros de la OCDE, los laboratorios que deseen obtener el reconocimiento de que cumplen con los principios de BPL pueden solicitarlo al CMP nacional. El CMP realiza entonces inspecciones para evaluar si el laboratorio cumple con los principios de BPL de la OCDE. En otros países, los CMP tienen la autoridad de inspeccionar cualquier laboratorio que afirme realizar estudios de acuerdo con los estándares de BPL.
La industria química, que incluye productos químicos industriales, productos farmacéuticos, pesticidas, biocidas, aditivos para alimentos y piensos y cosméticos, se clasifica como uno de los sectores industriales más grandes del mundo. [34] La armonización de los enfoques nacionales para la regulación química ofrece varios beneficios: agiliza los requisitos para la industria, proporciona a los gobiernos un marco común para la colaboración y reduce las barreras comerciales. [3] El sistema de Aceptación Mutua de Datos (MAD) de la OCDE, que comprende una serie de Decisiones del Consejo de la OCDE junto con las Directrices de la OCDE para el Ensayo de Productos Químicos y los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la OCDE, es fundamental para lograr esta armonización.
El sistema MAD tiene como objetivo evitar regulaciones nacionales conflictivas o redundantes, fomentar la cooperación entre autoridades nacionales y eliminar barreras comerciales. En virtud de este sistema, los países de la OCDE y los que se adhieren plenamente a él acuerdan que las pruebas de seguridad realizadas de acuerdo con las Directrices de Prueba de la OCDE y las Buenas Prácticas de Laboratorio en un país deben ser aceptadas por otros para fines de evaluación, un principio conocido como "probado una vez, aceptado para evaluación en todas partes". Este enfoque ahorra a la industria química el gasto de realizar pruebas duplicadas para productos comercializados en varios países. Aunque el gobierno receptor debe aceptar el estudio, conserva la discreción de interpretar los resultados del estudio de acuerdo con sus propios criterios. [3] [34]
De acuerdo con la Decisión C(97)186/Final del Consejo de la OCDE, los datos de pruebas químicas generados en cualquier país miembro de la OCDE siguiendo las Directrices de Prueba de la OCDE y los principios de BPL son reconocidos por otros países miembros de la OCDE, como Australia, Canadá, Corea y los EE. UU. Este reconocimiento también se extiende a algunos países no pertenecientes a la OCDE que se adhieren plenamente a la aceptación mutua de datos (MAD) según la Decisión C(97)114/Final del Consejo de la OCDE, incluidos Brasil, India, Malasia, Singapur y Sudáfrica, así como Argentina solo para productos químicos industriales, pesticidas y biocidas. [35]
En junio de 2004, la FDA de los EE. UU. publicó un cuadro comparativo de las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de la FDA y la EPA junto con los Principios de la OCDE para BPL, lo que ayuda a comprender las diferencias y similitudes clave en los estándares de BPL en estos organismos reguladores. [36]
Los principios de buenas prácticas de laboratorio (BPL) garantizan la calidad y la precisión de los datos en las pruebas químicas y ayudan a prevenir el fraude. Estos principios fueron desarrollados por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) y adoptados por la Unión Europea (UE). [4] [37] [38] Las normas y directivas europeas de BPL también se aplican a los estados miembros del Espacio Económico Europeo (EEE), que incluyen a Islandia, Liechtenstein y Noruega. Los principios de BPL rigen las pruebas de seguridad no clínicas de sustancias en varios productos, exigidas por la legislación específica de productos en la UE/EEE. [4] [35] [39]
La Directiva 2004/9/CE obliga a los países de la UE/EEE a designar autoridades de inspección de BPL e incluye requisitos para la presentación de informes y la aceptación mutua de datos dentro del mercado interior. El Anexo I de la Directiva incorpora las Guías revisadas de la OCDE para los procedimientos de supervisión del cumplimiento de las BPL, junto con la Guía de la OCDE para la realización de inspecciones de instalaciones de prueba y auditorías de estudios. Garantiza el cumplimiento de estas directrices durante las inspecciones de laboratorio y las auditorías de estudios. Esta directiva sustituyó a la Directiva 88/320/CEE a partir del 11 de marzo de 2004. [4] [35] [37]
La Directiva 2004/10/CE, la segunda directiva básica de la UE en materia de BPL, armoniza las leyes y disposiciones administrativas para la aplicación de los principios de BPL y la verificación de su aplicación en los ensayos de sustancias químicas. Incluye los principios de BPL en el Anexo I y exige a los países de la UE/EEE que garanticen que los laboratorios que realizan estudios de seguridad sobre productos químicos cumplen los principios de BPL de la OCDE. Sustituye a la Directiva 87/18/CEE. [4] [35] [38]
En 2017, el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) de la Agencia de Jefes de Medicamentos publicó un documento de preguntas y respuestas que aborda los requisitos de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) en el contexto de los ensayos clínicos de medicamentos humanos. Este documento tiene como objetivo proporcionar aclaraciones y orientación sobre los principios de BPL aplicables a los estudios de seguridad no clínicos realizados como parte de las solicitudes de ensayos clínicos. [40]
En marzo de 2024, el Grupo de Coordinación de Ensayos Clínicos (CTCG) de los Jefes de Agencias de Medicamentos publicó un nuevo documento de recomendaciones sobre los principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) para las solicitudes de ensayos clínicos regidas por el Reglamento de Ensayos Clínicos de la UE (Reglamento (UE) N.º 536/2014). [41] Este documento se desarrolló en colaboración con grupos relevantes de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Comisión Europea (CE) para aclarar los requisitos regulatorios aplicables y garantizar la transparencia con respecto al nivel de información requerida sobre el estado de BPL en las solicitudes de ensayos clínicos. [41] [42] Esto ayudará a los investigadores y patrocinadores a comprender qué se espera y cómo incluir la información necesaria para respaldar sus solicitudes. [42]
Las BPL favorecen el intercambio de datos de pruebas entre países, lo que ayuda a evitar la repetición de pruebas, beneficia el bienestar animal y ahorra dinero a empresas y gobiernos. Tener estándares BPL comunes también facilita el intercambio de información y evita barreras comerciales, al tiempo que ayuda a proteger la salud humana y el medio ambiente. La UE ha establecido acuerdos de reconocimiento mutuo para las BPL con Israel, Japón y Suiza. [35]