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Metilnaltrexona

La metilnaltrexona ( MNTX , marca comercial Relistor ), utilizada en forma de bromuro de metilnaltrexona ( INN , USAN , BAN ), es un medicamento que actúa como antagonista del receptor opioide μ de acción periférica que actúa para revertir algunos de los efectos secundarios de los fármacos opioides , como el estreñimiento , sin afectar significativamente el alivio del dolor ni precipitar los síntomas de abstinencia . Debido a que MNTX es un catión de amonio cuaternario , no puede atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, tiene efectos antagonistas en todo el cuerpo, contrarrestando efectos como la picazón y el estreñimiento, pero sin afectar los efectos opioides en el cerebro, como el alivio del dolor. [6] Sin embargo, dado que una fracción significativa (hasta el 60 %) de la analgesia opioide puede ser mediada por receptores opioides en neuronas sensoriales periféricas, particularmente en afecciones inflamatorias como artritis, dolor traumático o quirúrgico, [7] MNTX puede aumentar el dolor en tales circunstancias.

Usos médicos

La metilnaltrexona está aprobada para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en el dolor crónico no relacionado con el cáncer o cuando los laxantes comunes han fallado. [8]

Mecanismo de acción

La metilnaltrexona es un antagonista del receptor mu-opioide de acción periférica y no cruza la barrera hematoencefálica. [9] La metilnaltrexona tiene un acceso restringido a través de la barrera hematoencefálica porque es una amina cuaternaria, que lleva una carga positiva cuando está en solución. Esta carga positiva aumenta la polaridad y disminuye la solubilidad lipídica en comparación con los agonistas opioides tradicionales utilizados para el tratamiento del dolor. [10] La acción periférica de la metilnaltrexona la hace eficaz para disminuir los efectos estreñidores de los opioides, sin interferir con los efectos analgésicos (de los opioides) en el sistema nervioso central. [10] Esta es la característica principal que hace que la metilnaltrexona se comporte de manera diferente a la naltrexona . [11]

Además, como la metilnaltrexona no puede atravesar la barrera hematoencefálica, no revierte las propiedades analgésicas de los agonistas opioides ni causa síntomas de abstinencia, pero como una pequeña porción de la analgesia proviene de los receptores opioides periféricos, puede aumentar el dolor de afecciones inflamatorias como la artritis . [ cita requerida ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes de la metilnaltrexona incluyen: [8] [10]

Historia

En 1978, un amigo y colega moribundo le planteó al difunto farmacólogo de la Universidad de Chicago Leon Goldberg un desafío clínico. [12] El hombre, que luchaba contra el dolor de un cáncer de próstata que había hecho metástasis en sus huesos, ahora rechazaba la morfina que necesitaba para la analgesia debido al estreñimiento. La investigación sobre opioides que se dirigieran solo a los subtipos de receptores asociados con el alivio del dolor y no con los efectos secundarios había tenido poco éxito fuera de los modelos in vitro. Considerando fármacos como la loperamida , que actuaba sobre los receptores opioides en el intestino sin actuar sobre el sistema nervioso central, Goldberg propuso un antagonista de los receptores opioides dirigido. [13]

Las compañías farmacéuticas habían sintetizado miles de moléculas similares a los opioides en busca de un mejor analgésico, y muchas de las que no tenían propiedades analgésicas habían sido descartadas. La evaluación de estos compuestos condujo al estudio de supuestos antagonistas que, al ser modificados, tenían propiedades que sugerían que podrían no cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica en función de su tamaño y carga. Uno de estos compuestos, la N-metil-naltrexona (MNTX), se encontraba entre un grupo de compuestos sintetizados por Boehringer Ingelheim. [14] El compuesto parecía prometedor y pasó la evaluación inicial en la que se administraron opioides a roedores junto con harina de carbón para rastrear el tránsito gastrointestinal y se probaron para determinar su analgesia. [15] En un artículo de 1982 de Russell et al., se informó por primera vez que los efectos gastrointestinales de los opioides podían prevenirse sin afectar la analgesia de mediación central en este modelo. [16] Estudios preclínicos posteriores también demostraron esta separación de los efectos opioides de mediación central y periférica para otros músculos lisos del tracto gastrointestinal y el reflejo de la tos. [17] [18] También se despertó interés en la posibilidad de que el MNTX actuara en la zona gatillo de los quimiorreceptores y bloqueara el efecto emético de los opioides. Este bloqueo de la emesis inducida por opioides se demostró en un modelo canino. [19] [20] Goldberg murió antes de poder ver cómo esta idea se convertía en práctica clínica.

La investigación sobre la metilnaltrexona continuó en el Departamento de Anestesiología y Cuidados Intensivos de la Universidad de Chicago durante la década de 1990. Sin embargo, investigaciones más recientes descubrieron receptores opioides en las neuronas sensoriales periféricas. [21]

En diciembre de 2005, Wyeth y Progenics firmaron un acuerdo exclusivo a nivel mundial para el desarrollo y comercialización conjuntos de metilnaltrexona para el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides, incluidos el estreñimiento y el íleo posoperatorio (IPO), una disfunción prolongada del tracto gastrointestinal después de una cirugía. Según los términos del acuerdo, las empresas colaboran en el desarrollo a nivel mundial. Wyeth recibió los derechos mundiales para comercializar metilnaltrexona y Progenics conservó una opción para copromocionar el producto en los Estados Unidos. Wyeth pagará a Progenics regalías sobre las ventas mundiales y los honorarios de copromoción dentro de los Estados Unidos.

La metilnaltrexona se está desarrollando en formas subcutáneas y orales para tratar el estreñimiento inducido por opioides (EIC).

No se ha estudiado el uso de metilnaltrexona (Relistor) durante más de 4 meses. [22]

Sociedad y cultura

Aprobación

El 1 de abril de 2008, Progenics y Wyeth anunciaron que Health Canada había aprobado la metilnaltrexona para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides. [23] Posteriormente, la FDA de los EE. UU. la aprobó el 24 de abril de 2008. [24] [25]

Formularios

A partir de 2010, la metilnaltrexona se suministra como inyección en bandejas que contienen siete viales monodosis con 0,6 ml de solución. Cada bandeja también contiene siete agujas de calibre 27 de 12 mm (0,47 pulgadas) y 1 ml con puntas retráctiles, y toallitas con alcohol para uso doméstico. Un solo vial puede tratar a una persona que pesa hasta 115 kilogramos (254 libras). [11] Para uso hospitalario, los viales están disponibles por separado.

Véase también

Referencias

  1. ^ "Uso de metilnaltrexona (Relistor) durante el embarazo". Drugs.com . 9 de julio de 2020 . Consultado el 21 de septiembre de 2020 .
  2. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  3. ^ "Información del producto Relistor". Health Canada . 25 de abril de 2012 . Consultado el 6 de septiembre de 2022 .
  4. ^ "Información del producto Relistor". Health Canada . 25 de abril de 2012 . Consultado el 6 de septiembre de 2022 .
  5. ^ "Información del producto Relistor". Health Canada . 25 de abril de 2012 . Consultado el 6 de septiembre de 2022 .
  6. ^ Servicio Nacional de Prescripción (1 de marzo de 2010). «Inyecciones de metilnaltrexona (Relistor) para el estreñimiento inducido por opioides en cuidados paliativos». Archivado desde el original el 1 de junio de 2010. Consultado el 12 de marzo de 2010 .
  7. ^ Stein C (enero de 1993). "Mecanismos periféricos de la analgesia opioide". Anestesia y analgesia . 76 (1): 182–91. doi : 10.1213/00000539-199301000-00031 . PMID:  8380316. S2CID  : 10113604.
  8. ^ ab "Aspectos destacados de la información de prescripción: bromuro de metilnaltrexona" (PDF) .
  9. ^ Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, et al. (mayo de 2008). "Metilnaltrexona para el estreñimiento inducido por opioides en enfermedades avanzadas". The New England Journal of Medicine . 358 (22): 2332–2343. doi : 10.1056/nejmoa0707377 . PMID  18509120.
  10. ^ abc Rotshteyn Y (11 de enero de 2011). "Bromuro de metilnaltrexona: actualización de la investigación sobre farmacocinética tras la administración parenteral". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 7 (2): 227–235. doi :10.1517/17425255.2011.549824. PMID  21222554. S2CID  24993500.
  11. ^ ab "Información completa sobre prescripción de Relistor" . Consultado el 9 de mayo de 2009 .[ enlace muerto permanente ]
  12. ^ "Un fármaco desarrollado en la Universidad de Chicago obtiene la aprobación de la FDA". Noticias de la Universidad de Chicago . 30 de abril de 2008. Consultado el 15 de agosto de 2019 .
  13. ^ Moss J (enero de 2019). "Identificación y tratamiento de los efectos secundarios de los opioides: el desarrollo de la metilnaltrexona". Anestesiología . 130 (1): 142–148. doi : 10.1097/ALN.0000000000002428 . PMID  30277930. S2CID  52908307.
  14. ^ Patente estadounidense 3101339, Karl Zeile y Kurt Freter & Freter, Kurt, "Sales cuaternarias de normorfina y sus derivados acilados", expedida el 20 de agosto de 1963, asignada a CH Boehringer Sohn. Acerca de Karl Zeile: nacido en 1905. Untersuchungen über häminhaltige Fermente , tratado de habilitación, Technische Hochschule , Munich 1933; En 1933 también miembro de las SS ; 1937 Miembro del NSDAP ; ao. (es decir, extraordinario) profesor en Göttingen; 1938 Delegado del NS-Dozentenbund ; 1942 Prof. Química Orgánica y Bioquímica en la Reichsuniversität Straßburg e investigación militar; después de la Segunda Guerra Mundial, diputado del Departamento de Ciencias de Chemische Fabrik CH Boehringer Ingelheim 
  15. ^ Patente estadounidense 4176186, Goldberg L, Merz H, Stockhaus K, "Derivados cuaternarios de noroximorfona que alivian la inmovilidad intestinal", expedida el 27 de noviembre de 1979, asignada a Boehringer Ingelheim 
  16. ^ Russell J, Bass P, Goldberg LI, Schuster CR, Merz H (marzo de 1982). "Antagonismo intestinal, pero no efectos centrales de la morfina con antagonistas narcóticos cuaternarios". Revista Europea de Farmacología . 78 (3): 255–61. doi :10.1016/0014-2999(82)90026-7. PMID  7200037.
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  18. ^ Foss JF, Orelind E, Goldberg LI (1996). "Efectos de la metilnaltrexona en la supresión de la tos inducida por morfina en cobayas". Ciencias de la vida . 59 (15): PL235-8. doi :10.1016/0024-3205(96)00451-1. PMID  8845013.
  19. ^ Foss JF, Bass AS, Goldberg LI (agosto de 1993). "Antagonismo relacionado con la dosis del efecto emético de la morfina por metilnaltrexona en perros". Journal of Clinical Pharmacology . 33 (8): 747–51. doi :10.1002/j.1552-4604.1993.tb05618.x. PMID  8408737. S2CID  217261.
  20. ^ Patente estadounidense 4719215, Goldberg LI, "Derivados cuaternarios de noroximorfona que alivian las náuseas y los vómitos", expedida el 12 de enero de 1988, asignada a la Universidad de Chicago 
  21. ^ Stein C, Schäfer M, Machelska H (agosto de 2003). "Atacar el dolor en su origen: nuevas perspectivas sobre los opioides". Nature Medicine . 9 (8): 1003–8. doi :10.1038/nm908. PMID  12894165. S2CID  25453057.
  22. ^ "Dosis y administración de Relistor". Wyeth. Archivado desde el original el 4 de agosto de 2010. Consultado el 12 de agosto de 2010 .
  23. ^ "Comunicado de prensa de Wyeth: Wyeth y Progenics anuncian que Relistor recibe la aprobación de comercialización en Canadá". Archivado desde el original el 11 de abril de 2008. Consultado el 1 de abril de 2008 .
  24. ^ "Nota de prensa de Wyeth: Progenics y Wyeth anuncian que la FDA ha aprobado Relistor". Archivado desde el original el 2008-05-02 . Consultado el 2008-04-27 .
  25. ^ "La FDA aprueba Relistor para el estreñimiento inducido por opioides". Administración de Alimentos y Medicamentos . Consultado el 9 de mayo de 2009 .

Lectura adicional