Las terapias de captura de neutrones de boro son productos farmacéuticos que se utilizan para administrar boro-10 a las células cancerosas como parte de la terapia de captura de neutrones de boro (BNCT). Los átomos de boro-10 absorben fuertemente los neutrones para formar un estado metaestable de boro-11, que sufre una desintegración α . Al acumular boro-10 en las células cancerosas y someter el tumor a radiación de neutrones , las partículas α de alta energía se entregan selectivamente sólo a las células diana. [1] Para que la BNCT sea eficaz, segura y exitosa, los candidatos terapéuticos no deben ser tóxicos, deben acumularse selectivamente en el tejido diana y no en el tejido normal, y deben permanecer en el tejido diana mientras desaparecen del torrente sanguíneo. [2] A partir de 2023, la tecnología está disponible únicamente en Japón, e incluso allí se han informado pocas implementaciones. [3]
La terapia de captura de neutrones fue propuesta por primera vez en la literatura en 1936 por Gordon L. Locher, quien observó que los isótopos con grandes secciones transversales de captura de neutrones , como el boro-10, podían acumularse en tejido canceroso y bombardearse con neutrones térmicos para inducir la destrucción del tejido canceroso. células cancerosas. [4] Esta idea era atractiva porque tenía el potencial de ser más selectiva que las quimioterapias y radioterapias tradicionales . [1] Sin embargo, BNCT requiere un haz de neutrones que actúe como fuente de neutrones térmicos y un agente de suministro de boro adecuado; ninguno de los dos estaba disponible en el momento de la sugerencia de Locher. Por lo tanto, no fue hasta la década de 1950, cuando los reactores nucleares estuvieron a disposición de los investigadores médicos, que la propuesta de Locher se puso en práctica. [5]
Un candidato terapéutico de BNCT debe acumularse selectivamente en el tejido diana sin una absorción significativa en el tejido normal. Si la selectividad es baja y se acumula boro en ambos, la irradiación con neutrones térmicos provocará daños importantes en el tejido sano; si el boro no se acumula en ninguno de los dos, el tratamiento será ineficaz. La selectividad se cuantifica mediante la relación de boro entre tumor y tejido normal , que compara la concentración de átomos de boro en las células tumorales con la de las células sanas del paciente. [6] Es necesaria una proporción de tumor grande / tejido normal (~3 o más). [2] Además, el boro debe permanecer en el tejido objetivo en concentraciones significativas (~20 μg/g) durante el tiempo suficiente para que la concentración en la sangre caiga a niveles bajos (generalmente varias horas). [6]
Los primeros trabajos de la década de 1950 utilizaron compuestos de boro no tóxicos ampliamente disponibles, como el borato de sodio (también conocido como bórax) y el ácido bórico . Se utilizó borato de sodio para tratar a casi una docena de pacientes con BNCT a través de una colaboración entre el Hospital General de Massachusetts y el Laboratorio Nacional Brookhaven . [5] Los resultados no fueron concluyentes y la falta de éxito se atribuyó a la corta vida útil del tumor: diferencial entre tejido normal. [6] [7]
Con el objetivo de mejorar la selectividad mediante modificaciones químicas, se realizaron estudios para correlacionar la solubilidad en lípidos con la penetración de la barrera hematoencefálica en ratones. [10] [11] Se determinó que los compuestos con alta solubilidad en benceno son más capaces de penetrar el cerebro y, por lo tanto, deben evitarse como terapias BNCT. Con base en estos datos, se seleccionaron muestras enriquecidas con boro-10 de ácido p- carboxifenilborónico (PCPB) y decahidrodecaborato de sodio (Na 2 B 10 H 10 ) para BNCT en el reactor de investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts . La terapia se realizó en dieciocho pacientes antes de que finalizara el ensayo al darse cuenta de que los pacientes estaban recibiendo daños graves por radiación en el tejido normal. [12] Un análisis posterior estableció que la causa probable de la muerte fue la necrosis por radiación en al menos nueve pacientes, y el estudio ha sido descrito como un "fracaso total". [7] [12] La necrosis por radiación se atribuyó a la fisión de átomos de boro-10 en el torrente sanguíneo, dañando los vasos sanguíneos adyacentes. [13] PCPB y Na 2 B 10 H 10 habían sido seleccionados por sus prometedoras diferencias entre tumor y tejido normal; sin embargo, la concentración de boro-10 en la sangre de los pacientes no se consideró una preocupación importante hasta después de estos resultados. [1]
Aprovechando el anión dodecaborano ([B 12 H 12 ] 2- ) descubierto en parte por M. Frederick Hawthorne , Earl Muetterties et al. desarrolló el derivado monosustituido borocaptato de sodio (BSH, Na 2 B 12 H 11 SH). [14] [15] Mientras se analizaban compuestos de boro para su uso en BNCT, se descubrió que BSH y otros grupos de hidruro de boro sulfhidrilo monosustituidos se acumulan en las células cancerosas sin permanecer en el torrente sanguíneo: exactamente las propiedades necesarias para las nuevas terapias de BNCT. [11] Se ha teorizado que la fracción tiol presente en BSH desempeña un papel en las diferentes propiedades de absorción biológica entre [B 12 H 12 ] 2- y BSH, aunque se deben realizar más investigaciones para comprender la bioquímica relevante. [7] [11]
Aunque el trabajo clínico con BNCT en los Estados Unidos estuvo en pausa durante décadas después de los experimentos con reactores del MIT, el BNCT continuó en Japón. Utilizando BSH sintetizado por la compañía farmacéutica Shionogi , Hiroshi Hatanaka, Yoshinobu Nakagawa y sus colegas utilizaron BNCT para tratar a más de 200 pacientes. [16] [17] Se ha debatido el éxito y la eficacia del trabajo de Hatanaka/Nakagawa, y algunos argumentan que no hubo una mejora significativa en los resultados de los pacientes; otros argumentan, sin embargo, que los críticos se centran en pequeñas submuestras de la población de pacientes y no tienen en cuenta que los haces de neutrones accesibles a Hatanaka eran mucho menos potentes que los de Brookhaven y el MIT. [13] [1] [18] Se han llevado a cabo más estudios en los Países Bajos y la República Checa, y se siguen realizando pruebas de BSH para detectar BNCT. [19] [3] [20]
Sintetizada por primera vez en 1958 por Snyder et al., la boronofenilalanina (BPA) y su complejo de fructosa más soluble en agua (BPA-F) no fueron reconocidos inicialmente como posibles terapias BNCT. [21] Sin embargo, en la década de 1970, investigadores en Japón propusieron que el BPA podría usarse para atacar los melanomas malignos con BNCT. [22] Trabajos anteriores sobre BNCT solo se habían dirigido a cánceres de cerebro, utilizando la barrera hematoencefálica para mejorar las diferencias entre tumor y tejido normal. [20] Los investigadores argumentaron, sin embargo, que las similitudes entre el BPA y los aminoácidos precursores de la melanina significaban que los melanomas pueden acumular BPA selectivamente. Los ensayos clínicos comenzaron de nuevo en Estados Unidos en la década de 1990 en Brookhaven y en el MIT utilizando BPA, tanto para melanomas como para glioblastomas. A diferencia de los ensayos japoneses de BSH, se utilizaron neutrones epitermales de mayor energía en lugar de neutrones térmicos, lo que permitió una penetración más profunda en el cerebro sin necesidad de neurocirugía durante el tratamiento. [23] Se han llevado a cabo más ensayos con BPA en Finlandia, los Países Bajos, Suecia, Taiwán y Japón. En algunos ensayos, se utilizaron tanto BPA como BSH como agente de administración, y algunos estudios han probado la eficacia de BNCT junto con quimioterapia y radioterapia tradicionales. [24] El principal defecto tanto de BSH como de BPA/BPA-F parece ser la heterogeneidad en la distribución del boro-10 en todos los tumores. [2] [23]
A pesar de algunos éxitos con BSH y BPA, la amplia variabilidad en la captación tumoral y la distribución heterogénea dentro de los tumores han llevado a los investigadores a buscar alternativas actualizadas. [2] Los agentes de administración de boro de tercera generación se caracterizan por la inclusión de una fracción química específica dirigida a los tumores, a menudo tomada de las establecidas en la quimioterapia, vinculada a un compuesto portador de boro. Estos sistemas de administración de fármacos dirigidos están diseñados para unir el agente de administración a sitios químicos que se encuentran en las células tumorales, en lugar de depender de propiedades secundarias como la hidrofilicidad; el uso de BPA para combatir los melanomas fue un ejemplo temprano. [24] Ejemplos de compuestos derivativizados para BNCT incluyen "péptidos, proteínas, anticuerpos, nucleósidos, azúcares, porfirinas, liposomas y nanopartículas". [20] Si bien los estudios en animales e in vitro han demostrado potencial, todavía no se ha utilizado ningún agente de administración de boro de tercera generación en un ensayo clínico. [6]