Bomedmestat ( USAN ; nombre IUPAC N -[(2 S )-5-[[(1 R ,2 S )-2-(4-fluorofenil)ciclopropil]amino]-1-(4-metilpiperazin-1-il)- 1-oxopentan-2-il]-4-(triazol-1-il)benzamida) es un fármaco en investigación que Imago BioSciences está desarrollando para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas que incluyen trombocitemia esencial , policitemia vera, mielofibrosis [1] y células pequeñas. cáncer de pulmón . [2]
Bomedmestat, también conocido como IMG-7289 o MRK3543, la sal bistosilato de IMG-241 MRK3543, fue inventado por Hugh Young Rienhoff, Jr, Michael Clare, Amy Tapper y John McCall en 2014. La patente original de composición de materia La solicitud se presentó en 2014. [3] y se emitió como patente estadounidense US-20150299151-A1, seguida de otras patentes emitidas sobre polimorfos, formas de sal y métodos de fabricación .
Merck (Merck Sharp y Dohme) adquirió Imago BioSciences con los derechos para desarrollar bomedemstat en enero de 2023.
Bomedemstat fue desarrollado para inhibir la enzima humana lisina desmetilasa-1 específica (LSD1 o KDM1A EC:1.14.99.66), una enzima oxidante que media la desmetilación de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4) mono y dimetilo (H3K4me1 y H3K4me2). ), modificaciones conocidas como marcas epigenéticas ; Las marcas de histona H3 H3K4me1/m2 generalmente se asocian con la represión de la transcripción del ADN . Identificada como una histona desmetilasa en 2004, la LSD1 desmetila H3K4me1 y H3K4me2, pero no trimetila el H3K4. [4] [5] [6] [7] Se han informado otros sustratos proteicos metilados de LSD1, pero su importancia fisiológica o patológica aún no se ha validado bioquímicamente.
Bomedemstat es un inhibidor irreversible del LSD1, una proteína que coordina el dinucleótido de flavina adenina (FAD), un cofactor esencial para la reacción de desmetilación oxidativa. El primer paso en la reacción catalítica de LSD1 implica la extracción de hidruro del metilo objetivo de la cadena lateral H3K4 N-metilo mediante el estado oxidado de un grupo protésico FAD unido no covalentemente en el sitio activo de LSD1 para dar un ion metileno iminio estabilizado. . Luego, esta es hidrolizada por una molécula de agua para dar una hidroxilamina terminal vecinal inestable que se descompone rápidamente para producir la molécula de lisina desmetilada H3K4 y formaldehído, que se difunde y posteriormente es metabolizado por la aldehído deshidrogenasa. El FAD ahora reducido en el sitio activo reacciona con una molécula de oxígeno formando un aducto de monohidroperóxido covalente que luego es hidrolizado por agua para producir peróxido de hidrógeno y, al hacerlo, regenera el estado oxidado (en reposo) del FAD más estable. Se cree que una lisina altamente conservada (Lys661 en LSD1) en el sitio activo de las amina oxidasas dependientes de FAD ayuda en esta reacción. La estequiometría general de la reacción implica, por tanto, la conversión de un grupo N-metilo por agua y oxígeno para dar moléculas de formaldehído, peróxido de hidrógeno y el producto NH terminal.
El LSD1 no puede desmetilar el trimetilo H3K4 (N-tri-metil-lisina) porque la especie de iminio inicial no puede formarse debido a la falta de un par de electrones solitario disponible en el centro N, esencial para la formación del sistema pi estabilizador necesario.
En la inhibición irreversible de LSD1 por bomedemstat, el evento inicial de abstracción de hidruro por parte del centro FAD oxidado apunta al ciclopropilmetileno libre generando un carbocatión inestable que se reorganiza rápidamente para formar un intermedio de catión iminio conjugado no unido pero estabilizado. Luego, esa especie se escinde hidrolíticamente con agua para dar fragmentos de amina libre y cinamaldehído. El estado reducido de FAD se convierte de nuevo a su estado oxidado en reposo normal mediante oxígeno molecular con la producción de peróxido de hidrógeno, mientras que el fragmento de cinamaldehído más grande, en lugar de difundirse lejos del sitio activo, puede reaccionar in situ con el FAD oxidado para formar un aducto covalente estable, bloqueando efectivamente el complejo LSD1/CoREST en un estado permanentemente inactivado.
Después de extensas pruebas preclínicas, Imago BioSciences, con sede en San Francisco, patrocinó el primer ensayo en humanos de bomedemstat en 2016 para el tratamiento del síndrome mielodisplásico de alto riesgo y la leucemia mieloide aguda (LMA) que era refractaria a las terapias disponibles o recayó en el tratamiento. [8] El estudio se realizó íntegramente en Australia. Se inició un segundo estudio clínico de bomedemstat patrocinado por Imago en pacientes con mielofibrosis que no habían respondido al tratamiento estándar. [9] Los resultados de este estudio global se han presentado en la Sociedad Estadounidense de Hematología, la Asociación Europea de Hematología y otros foros importantes de investigación hematológica . En 2020 se inició un tercer ensayo clínico global patrocinado por Imago para el tratamiento de la trombocitemia esencial . [10] Los resultados de este estudio global también se presentaron en la Sociedad Estadounidense de Hematología y la Asociación Europea de Hematología . Está en curso un cuarto ensayo iniciado en 2023 para el tratamiento de la policitemia vera . [11]
Se están llevando a cabo varios otros estudios de bomedemstat iniciados por investigadores, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes para neoplasias malignas hematológicas o tumores sólidos .