La maleimida es un compuesto químico con la fórmula H 2 C 2 (CO) 2 NH (ver diagrama). Esta imida insaturada es un componente importante en la síntesis orgánica . El nombre es una contracción de ácido maleico e imida , el grupo funcional -C(O)NHC(O)- . Las maleimidas también describen una clase de derivados de la maleimida original donde el grupo NH se reemplaza con grupos alquilo o arilo como metilo o fenilo , respectivamente. El sustituyente también puede ser una molécula pequeña (como biotina , un tinte fluorescente, un oligosacárido o un ácido nucleico ), un grupo reactivo o un polímero sintético como polietilenglicol . [1] La hemoglobina humana modificada químicamente con maleimida-polietilenglicol es un sustituto de la sangre llamado MP4.
La maleimida y sus derivados se preparan a partir de anhídrido maleico mediante tratamiento con aminas seguido de deshidratación. [2] Una característica especial de la reactividad de las maleimidas es su susceptibilidad a adiciones a través del doble enlace, ya sea mediante adiciones de Michael o mediante reacciones de Diels-Alder . Las bismaleimidas son una clase de compuestos con dos grupos maleimida conectados por átomos de nitrógeno a través de un conector y se utilizan como reactivos de reticulación en la química de polímeros termoestables . Los compuestos que contienen un grupo maleimida unido a otro grupo reactivo, como un éster de N-hidroxisuccinimida activado , se denominan reactivos heterobifuncionales de maleimida (por ejemplo, ver reactivo SMCC ). [1]
Sólo un puñado de maleimidas naturales, ejemplificadas por la showdomicina citotóxica de Streptomyces showdoensis , [3] y la pencólida de Pe. multicolor [3] – se han reportado. La farinomaleína se aisló por primera vez en 2009 del hongo entomopatógeno Isaria farinosa ( Paecilomyces farinosus ), fuente H599 (Japón). [4]
Las metodologías mediadas por maleimida se encuentran entre las más utilizadas en bioconjugación . [5] [6] Debido a velocidades de reacción excepcionalmente rápidas y una selectividad significativamente alta hacia los residuos de cisteína en las proteínas , se utiliza una gran variedad de reactivos heterobifuncionales de maleimida para la preparación de terapias dirigidas, conjuntos para estudiar proteínas en su contexto biológico, basados en proteínas. microarrays o inmovilización de proteínas. [7] Por ejemplo, las prometedoras terapias farmacológicas dirigidas emergentes, los conjugados anticuerpo-fármaco , están constituidas por tres componentes principales: un anticuerpo monoclonal , un fármaco citotóxico y una molécula conectora que a menudo contiene un grupo maleimida, que conjuga el fármaco a través de tioles o dienos. al anticuerpo. [8] [9]
Las maleimidas unidas a cadenas de polietilenglicol se utilizan a menudo como moléculas de enlace flexibles para unir proteínas a superficies. El doble enlace sufre fácilmente una reacción retro-Michael con el grupo tiol que se encuentra en la cisteína para formar un enlace carbono-azufre estable. Las cisteínas se utilizan a menudo para modificaciones selectivas de sitio con fines terapéuticos debido a la rápida tasa de bioconjugación completa con grupos sulfhidrilo, lo que permite niveles más altos de incorporaciones de fármacos citotóxicos. [10] Unir el otro extremo de la cadena de polietileno a una perla o soporte sólido permite una fácil separación de la proteína de otras moléculas en solución, siempre que estas moléculas no posean también grupos tiol.
Los polímeros y liposomas funcionalizados con maleimida exhiben una mayor capacidad para adherirse a las superficies mucosas ( mucoadhesión ) debido a las reacciones con mucinas que contienen tiol. [11] [12] [13] Esto podría ser aplicable en el diseño de formas de dosificación para la administración transmucosa de fármacos.
Las reacciones retro-Michael que dan lugar a aductos de maleimida-tiol requieren un control preciso. La capacidad de direccionamiento de los fármacos que contienen aductos puede verse obstaculizada o perderse fácilmente debido a su inestabilidad in vivo. [14] La inestabilidad se atribuye principalmente a la formación de tiosuccinimida que podría estar involucrada en la reacción de intercambio de tiol con glutatión. Sigue una reacción de eliminación de B, que da como resultado una actividad fuera del objetivo y una pérdida de eficacia de los fármacos. [15]
Actualmente, no existe un método general para estabilizar los tioésteres, como las tiosuccinimidas, de modo que sus efectos no deseados puedan eliminarse en los fármacos. [16] Pero la mitigación de los problemas asociados con el intercambio de tioles es posible mediante varias técnicas controladas. La hidrolización del anillo de cinco miembros de tiosuccinimida forma un hidrolizado estable, que evita la eliminación del enlace maleimida-tiol. [17] El proceso de hidrólisis por apertura de anillo requiere catalizadores y bases especiales, que pueden no ser biocompatibles y dar lugar a condiciones duras. Alternativamente, las cisteínas en el entorno cargado positivamente o en un grupo aceptor de electrones permiten que el anillo de tiosuccinimida se autohidrólice. [18] Los diseños y síntesis moleculares complejos hacen que estos procesos sean potencialmente problemáticos.
Otro problema con la hidrólisis surge si se aplica a derivados N -alquil sustituidos en lugar de derivados N -aril sustituidos porque se hidrolizan a una velocidad demasiado lenta para producir aductos consistentemente estables. [19] Un método alternativo para estabilizar los aductos de maleimida-tiol es estirar el enlace de tiosuccinimida mediante espectroscopia de fuerza de una sola molécula. [20]
Los polímeros a base de mono y bismaleimida se utilizan para aplicaciones de alta temperatura de hasta 250 °C (480 °F). [21] Las maleimidas unidas a cadenas de caucho se utilizan a menudo como moléculas de enlace flexibles para reforzar el caucho en los neumáticos . El doble enlace reacciona fácilmente con todos los grupos hidroxi , amina o tiol que se encuentran en la matriz para formar un enlace estable carbono-oxígeno, carbono-nitrógeno o carbono-azufre, respectivamente. Estos polímeros se utilizan en la industria aeroespacial para aplicaciones de compuestos a alta temperatura. El F-22 de Lockheed Martin utiliza ampliamente compuestos termoestables, con bismaleimida y epoxi endurecido que comprenden hasta el 17,5% y el 6,6% de la estructura en peso, respectivamente. [22] Se informa que el F-35B de Lockheed Martin (una versión STOVL de este caza estadounidense) está compuesto de materiales de bismaleimida, además del uso de compuestos avanzados de matriz polimérica termoestable de fibra de carbono . [23]