Bezlotoxumab , vendido bajo la marca Zinplava , es un anticuerpo monoclonal humano diseñado para la prevención de la recurrencia de infecciones por Clostridioides difficile . [3]
Mediante la estructura cristalizada por rayos X del N-terminal de la toxina B de Clostridioides difficile (TcdB), se identificó que la toxina consta de tres dominios: un GTD, una cisteína proteasa y un dominio CROP de oligopéptidos repetitivos combinados. El dominio CROP consta de cuatro unidades peptídicas diferentes: B1, B2, B3 y B4. Bezlotoxumab inhibe específicamente el dominio CROP de TcdB. Reconoce un epítopo específico de la toxina TcdB y tiene una alta afinidad por esa región. El dominio GTD no interactúa con bezlotoxumab, pero parece interactuar con B1, que es representativo de todo el dominio CROP. Bezlotoxumab interactúa con B2 y B3 o con la región de residuos superpuestos entre los dos dominios. El fragmento B4 no interactúa con la porción específica del dominio CROP. La caracterización del péptido B1 como dominio CROP completo de TcdB sugiere que el anticuerpo reacciona específicamente con la región B2 del dominio CROP. Esto lleva a la conclusión de que el epítopo TcdB se encuentra dentro del extremo N del dominio CROP. [4]
Este medicamento, junto con actoxumab , fue desarrollado a través de ensayos de eficacia de Fase II mediante una asociación entre Medarex Inc y MassBiologics de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts . [5] Luego, el proyecto recibió la licencia de Merck Sharp & Dohme Corp para su posterior desarrollo y comercialización. [6]
Un ensayo de fase III sólo mostró un beneficio del bezlotoxumab; la combinación de actoxumab y bezlotoxumab no funcionó mejor para prevenir la recurrencia de la diarrea asociada a C. difficile que bezlotoxumab solo. [7]
En junio de 2016, el Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos de la FDA de EE. UU. (anteriormente conocido como Comité Asesor de Medicamentos Antiinfecciosos) [8] se reunió para discutir el bezlotoxumab. El comité votó a favor de recomendar la aprobación de la solicitud de licencia de Merck por 10 votos a 5, expresando en general su voluntad de aceptar que los ensayos habían demostrado que bezlotoxumab disminuía la recurrencia de C. difficile en general. El comité moderó esta aceptación con una sólida discusión sobre si el fármaco proporciona o no un beneficio más marcado en algunos grupos de pacientes y expresó preocupación sobre una posible señal de seguridad en el grupo tratado con bezlotoxumab. Los datos sugirieron que bezlotoxumab podría tener el mayor beneficio en pacientes más enfermos y de alto riesgo, pero mostró un beneficio estadístico en todos los subgrupos de pacientes. Aunque la población de pacientes en su conjunto contenía muchos individuos muy enfermos y, por lo tanto, hubo muchos eventos adversos tanto en los sujetos que recibieron placebo como en los que recibieron bezlotoxumab, el panel se centró en un pequeño número de eventos graves en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva preexistente. En este subgrupo, los pacientes que recibieron bezlotoxumab parecieron tener una tasa más alta de resultados negativos que el grupo de placebo, aunque puede haber habido un desequilibrio en el grado de enfermedad de los pacientes de esos grupos. [9] [10]
Bezlotoxumab obtuvo la aprobación de la FDA en octubre de 2016: "indicado para reducir la recurrencia de la infección por Clostridium difficile (ICD) en pacientes de 18 años o más que reciben antibióticos para la ICD y tienen un alto riesgo de recurrencia". [11] [12] [13]
