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Befiradol

Befiradol ( F-13,640 ; NLX-112 ) es un fármaco experimental que se está estudiando para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa . Es un agonista completo del receptor 5-HT 1A potente y selectivo .

Farmacología

En líneas celulares recombinantes que expresan receptores 5-HT1A humanos , el befiradol exhibe una alta eficacia agonista para una variedad de lecturas de transducción de señales, incluida la fosforilación de ERK , la activación de la proteína G , la internalización del receptor y la inhibición de la adenilil ciclasa . [1] En las membranas del hipocampo de rata, activa preferentemente las proteínas GalphaO . [1] En experimentos neuroquímicos, befiradol activó los autorreceptores 5-HT1A en el núcleo dorsal del rafe de rata, así como los heterorreceptores 5-HT1A en las neuronas piramidales de la corteza frontal. [2] En modelos de ratas, tiene poderosos efectos analgésicos y antialodínicos comparables a los de altas dosis de analgésicos opioides , pero con menos efectos secundarios y menos prominentes , así como poco o ningún desarrollo de tolerancia con el uso repetido. [3] [4] [5] [6] [7]

Un estudio de relación estructura-actividad (SAR) reveló que la sustitución del resto dihalofenilo por 3- benzotienilo aumenta la eficacia máxima del 84 % al 124 % (K i = 2,7 nM). [8] [9]

Historia

Befiradol fue descubierto y desarrollado por Pierre Fabre Médicament , una empresa farmacéutica francesa que inicialmente lo desarrolló como tratamiento para el dolor crónico. En septiembre de 2013, se concedió la licencia de befiradol a Neurolixis , una empresa de biotecnología con sede en Estados Unidos. Neurolixis anunció que tenía la intención de reutilizar befiradol para el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson . [10] En apoyo de esta indicación, Neurolixis recibió varias subvenciones de investigación [11] de la Fundación Michael J. Fox y se publicaron datos preclínicos que describen la actividad del befiradol en modelos animales de la enfermedad de Parkinson . [12] [13] Los estudios publicados en 2020 utilizando modelos de primates no humanos de la enfermedad de Parkinson ( titíes tratados con MPTP y macacos tratados con MPTP ) encontraron que el befiradol reducía potentemente la discinesia inducida por levodopa en dosis orales tan bajas como 0,1 a 0,4. mg/kg. [14] [15] En enero de 2018, la organización benéfica británica Parkinson's UK anunció que había concedido a Neurolixis una subvención para avanzar en el desarrollo de befiradol hasta la fase clínica en pacientes con enfermedad de Parkinson. [dieciséis]

Ensayo clínico Ph2A para la discinesia en la enfermedad de Parkinson

En marzo de 2019, Neurolixis anunció que la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) dio una respuesta positiva a la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de Neurolixis para que NLX-112 se probara en un estudio clínico de fase 2 en pacientes con enfermedad de Parkinson con levodopa problemática. -discinesia inducida . [17] El 22 de noviembre de 2020, The Sunday Times informó que las dos organizaciones benéficas, Parkinson's UK y Michael J. Fox Foundation , estaban invirtiendo conjuntamente 2 millones de dólares para apoyar un ensayo clínico sobre befiradol en pacientes con enfermedad de Parkinson con discinesia problemática inducida por levodopa , una droga potencialmente "que cambia la vida". [18] El 23 de noviembre de 2020, Parkinson's UK y la Fundación Michael J. Fox confirmaron su financiación en un anuncio oficial. [19] Neurolixis anunció el 30 de noviembre de 2021 el inicio del reclutamiento de pacientes para el ensayo clínico. El ensayo figura en el registro de ensayos clínicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. [20] El 20 de marzo de 2023, un comunicado de prensa conjunto de Neurolixis , Parkinson's UK y la Fundación Michael J. Fox anunciaron que el ensayo clínico había cumplido su criterio de valoración principal de seguridad y tolerabilidad, y también el criterio de valoración secundario de eficacia para reducir la inducción de levodopa. discinesia en los pacientes. [21] Además, un anuncio posterior (7 de julio de 2023) reveló que el ensayo clínico también había encontrado que el befiradol reducía los síntomas del parkinsonismo (como lentitud de movimiento, temblor y rigidez), así como la discinesia inducida por la levodopa , lo que eleva la posibilidad de desarrollando una "terapia de doble eficacia" para la enfermedad de Parkinson . [22]

18F-Befiradol como radiotrazador PET agonista para imágenes cerebrales

Además de los estudios sobre el befiradol para el tratamiento de los trastornos del movimiento, otros investigadores lo han investigado como un nuevo radiotrazador para estudios de imágenes cerebrales mediante tomografía por emisión de positrones . Así, el befiradol marcado con [18F] (también conocido como 18F-F13640) se ha utilizado para estudiar la distribución de los receptores de serotonina 5-HT1A en ratas, gatos, macacos y humanos. Debido a que befiradol es un agonista , permite la detección de receptores 5-HT1A que se encuentran específicamente en un estado funcionalmente activo, mientras que los radiotrazadores antagonistas marcan la población total de receptores. [23] [24]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Newman-Tancredi A, Martel JC, Cosi C, Heusler P, Lestienne F, Varney MA, et al. (septiembre de 2017). "Perfil distintivo de transducción de señales in vitro de NLX-112, un agonista del receptor de serotonina 5-HT 1A potente y eficaz ". La Revista de Farmacia y Farmacología . 69 (9): 1178-1190. doi : 10.1111/jphp.12762. PMID  28612503. S2CID  13676820.
  2. ^ Lladó-Pelfort L, Assié MB, Newman-Tancredi A, Artigas F, Celada P (mayo de 2012). "Efectos electrofisiológicos y neuroquímicos in vivo del agonista selectivo del receptor 5-HT1A, F13640, en los receptores 5-HT1A pre y postsinápticos de la rata". Psicofarmacología . 221 (2): 261–272. doi :10.1007/s00213-011-2569-9. PMID  22147258. S2CID  18779324.
  3. ^ Bardin L, Tarayre JP, Malfetes N, Koek W, Colpaert FC (abril de 2003). "Analgesia profunda no opioide producida por el agonista 5-HT (1A) de alta eficacia F 13640 en el modelo de formalina de dolor nociceptivo tónico". Farmacología . 67 (4): 182-194. doi :10.1159/000068404. PMID  12595749. S2CID  25882138.
  4. ^ Bruins Slot LA, Koek W, Tarayre JP, Colpaert FC (abril de 2003). "Tolerancia y tolerancia inversa a las acciones hiperalgésicas y analgésicas, respectivamente, del novedoso analgésico F 13640". Revista europea de farmacología . 466 (3): 271–279. doi :10.1016/S0014-2999(03)01566-8. PMID  12694810.
  5. ^ Bardin L, Assié MB, Pélissou M, Royer-Urios I, Newman-Tancredi A, Ribet JP, et al. (Marzo de 2005). "Efectos duales, hiperalgésicos y analgésicos del agonista de alta eficacia 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1A) F 13640 [(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[4-fluoro-4-{[(5- metil-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}piperidin-1-il]metanona, sal del ácido fumárico]: relación con la ocupación del receptor 5-HT1A y los parámetros cinéticos". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 312 (3): 1034–1042. doi : 10.1124/jpet.104.077669. PMID  15528450. S2CID  42446435.
  6. ^ Colpaert FC, Deseure K, Stinus L, Adriaensen H (febrero de 2006). "La activación del receptor de 5-hidroxitriptamina 1A de alta eficacia contrarresta la hiperalodinia de opioides y el condicionamiento afectivo". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 316 (2): 892–899. doi : 10.1124/jpet.105.095109. PMID  16254131. S2CID  8820667.
  7. ^ Deseure K, Bréand S, Colpaert FC (julio de 2007). "Analgesia de tipo curativo en un modelo de dolor neuropático: análisis paramétrico de la dosis y la duración del tratamiento con un agonista del receptor 5-HT (1A) de alta eficacia". Revista europea de farmacología . 568 (1–3): 134–141. doi :10.1016/j.ejphar.2007.04.022. PMID  17512927.
  8. ^ Bollinger S, Hübner H, Heinemann FW, Meyer K, Gmeiner P (octubre de 2010). "Nuevas piridilmetilaminas como superagonistas de 5-HT (1A) altamente selectivos". Revista de Química Medicinal . 53 (19): 7167–7179. doi :10.1021/jm100835q. PMID  20860381.
  9. ^ Vacher B, Bonnaud B, Funes P, Jubault N, Koek W, Assié MB, et al. (mayo de 1999). "Nuevos derivados de la 2-piridinametilamina como agonistas selectivos, potentes y activos por vía oral en los receptores 5-HT1A". Revista de Química Medicinal . 42 (9): 1648-1660. CiteSeerX 10.1.1.325.8872 . doi :10.1021/jm9806906. PMID  10229633. 
  10. ^ "Neurolixis anuncia la concesión de licencias para dos compuestos clínicos del medicamento Pierre Fabre" (PDF) . Neurolixis, Inc. 23 de septiembre de 2013.
  11. ^ "Subvenciones para la enfermedad de Parkinson financiadas por la Fundación Michael J. Fox | Enfermedad de Parkinson". La Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson | Enfermedad de Parkinson . Consultado el 23 de junio de 2017 .
  12. ^ Iderberg H, McCreary AC, Varney MA, Kleven MS, Koek W, Bardin L, et al. (Septiembre de 2015). "NLX-112, un nuevo agonista del receptor 5-HT1A para el tratamiento de la discinesia inducida por L-DOPA: perfil neuroquímico y de comportamiento en ratas". Neurología Experimental . 271 : 335–350. doi :10.1016/j.expneurol.2015.05.021. PMID  26037043. S2CID  35525495.
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  18. ^ Gregory A (22 de noviembre de 2020). "'Un fármaco que cambia la vida para calmar los espasmos del Parkinson se someterá a ensayos en humanos ". Thetimes.co.uk .
  19. ^ "Las organizaciones benéficas mundiales unen fuerzas para impulsar un nuevo fármaco para el Parkinson". La Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson (Comunicado de prensa) - a través de Cision US Inc.
  20. ^ Número de ensayo clínico NCT05148884 para "Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de NLX-112 versus placebo en la discinesia inducida por L-dopa" en ClinicalTrials.gov
  21. ^ "Neurolixis anuncia prueba de concepto positiva Ph2A sobre NLX-112 en la discinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson". 20 de marzo de 2023 - vía Newsmatics Inc.
  22. ^ Massey N (7 de julio de 2023). "Los investigadores tienen la esperanza de poder tratar el Parkinson para 2030 con un fármaco de 'doble eficacia'". El independiente . Consultado el 26 de julio de 2023 .
  23. ^ Colom M, Vidal B, Fieux S, Redoute J, Costes N, Lavenne F, et al. (2021). "[18F] F13640, un radiofármaco del receptor 5-HT1A sensible a las fluctuaciones de la serotonina cerebral". Fronteras en Neurociencia . 15 : 622423. doi : 10.3389/fnins.2021.622423 . PMC 7982540 . PMID  33762906. 
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