Mycobacterium tuberculosis (M. tb), también conocido como bacilo de Koch , es una especie de bacteria patógena de la familia Mycobacteriaceae y el agente causante de la tuberculosis . [1] [2] Descubierto por primera vez en 1882 por Robert Koch , M. tuberculosis tiene una capa cerosa inusual en su superficie celular debido principalmente a la presencia de ácido micólico . Este recubrimiento hace que las células sean impermeables a la tinción de Gram y, como resultado, M. tuberculosis puede parecer débilmente Gram-positiva. [3] En su lugar, se utilizan tinciones acidorresistentes como Ziehl-Neelsen o tinciones fluorescentes como la auramina para identificar M. tuberculosis con un microscopio. La fisiología de M. tuberculosis es altamente aeróbica y requiere altos niveles de oxígeno. Principalmente un patógeno del sistema respiratorio de los mamíferos , infecta los pulmones. Los métodos de diagnóstico más utilizados para la tuberculosis son la prueba cutánea de la tuberculina , la tinción acidorresistente , el cultivo y la reacción en cadena de la polimerasa . [2] [4]
El genoma de M. tuberculosis fue secuenciado en 1998. [5] [6]
En 2019, M. tuberculosis se encontró en un grupo complejo genéticamente relacionado de especies de Mycobacterium llamado complejo Mycobacterium tuberculosis que tiene al menos 9 miembros:
Requiere oxígeno para crecer y no es móvil . [8] [9] M. tuberculosis se divide cada 18 a 24 horas. Esto es extremadamente lento en comparación con otras bacterias, que tienden a tener tiempos de división medidos en minutos ( Escherichia coli puede dividirse aproximadamente cada 20 minutos). Es un bacilo pequeño que puede resistir desinfectantes débiles y puede sobrevivir en estado seco durante semanas. Su pared celular inusual, rica en lípidos como el ácido micólico y el glicolípido del factor del cordón , es probablemente responsable de su resistencia a la desecación y es un factor clave de virulencia . [10] [11]
Otras bacterias se identifican comúnmente con un microscopio tiñéndolas con tinción de Gram . Sin embargo, el ácido micólico de la pared celular de M. tuberculosis no absorbe el tinte. En su lugar, se utilizan tinciones acidorresistentes como la tinción de Ziehl-Neelsen o tinciones fluorescentes como la auramina . [4] Las células tienen forma de varilla curva y a menudo se ven envueltas entre sí, debido a la presencia de ácidos grasos en la pared celular que se pegan entre sí. [12] Esta apariencia se conoce como cording, como hebras de cuerda que forman una cuerda. [9] M. tuberculosis se caracteriza en el tejido por granulomas caseosos que contienen células gigantes de Langhans , que tienen un patrón de núcleos en forma de "herradura".
M. tuberculosis se puede cultivar en el laboratorio. En comparación con otras bacterias comúnmente estudiadas, M. tuberculosis tiene una tasa de crecimiento notablemente lenta, duplicándose aproximadamente una vez al día. Los medios comúnmente utilizados incluyen líquidos como Middlebrook 7H9 o 7H12, medios sólidos a base de huevo como Lowenstein-Jensen y agar sólido como Middlebrook 7H11 o 7H10 . [9] Las colonias visibles requieren varias semanas para crecer en placas de agar. Los tubos indicadores de crecimiento de micobacterias pueden contener un gel que emite luz fluorescente si se cultivan micobacterias. Se distingue de otras micobacterias por su producción de catalasa y niacina . [13] Otras pruebas para confirmar su identidad incluyen sondas genéticas y MALDI-TOF . [14] [15]
El análisis de Mycobacterium tuberculosis mediante microscopio electrónico de barrido muestra que las bacterias tienen una longitud de 2,71 ± 1,05 μm y un diámetro promedio de 0,345 ± 0,029 μm. [16] Se midieron las áreas de superficie de la membrana externa y la membrana plasmática en 3,04 ± 1,33 μm 2 y 2,67 ± 1,19 μm 2 , respectivamente. Los volúmenes de células, membrana externa, periplasma, membrana plasmática y citoplasma fueron 0,293 ± 0,113 fl (= μm 3 ), 0,006 ± 0,003 fl, 0,060 ± 0,021 fl, 0,019 ± 0,008 fl y 0,210 ± 0,091 fl, respectivamente. El número total promedio de ribosomas fue de 1.672 ± 568 con una densidad de ribosomas de aproximadamente 716,5 ± 171,4/0,1 fl. [dieciséis]
Los humanos son los únicos reservorios conocidos de M. tuberculosis . Una idea errónea es que M. tuberculosis se puede transmitir al estrechar la mano, al hacer contacto con los asientos del inodoro, al compartir comida o bebida o al compartir cepillos de dientes. Sin embargo, la principal propagación se produce a través de las gotitas de aire que se originan en una persona que tiene la enfermedad al toser, estornudar, hablar o cantar. [17]
Cuando está en los pulmones, M. tuberculosis es fagocitada por macrófagos alveolares , pero no pueden matar ni digerir la bacteria. Su pared celular está formada por glicolípidos de factor de cordón que inhiben la fusión del fagosoma con el lisosoma , que contiene una gran cantidad de factores antibacterianos. [18] [11]
Específicamente, M. tuberculosis bloquea la molécula puente, el autoantígeno endosomal temprano 1 ( EEA1 ); sin embargo, este bloqueo no impide la fusión de vesículas llenas de nutrientes. Además, la producción del diterpeno isotuberculosinol impide la maduración del fagosoma. [19] La bacteria también evade la destrucción de macrófagos al neutralizar los intermediarios reactivos del nitrógeno. [20] Más recientemente, se ha demostrado que M. tuberculosis secreta y se cubre con 1-tuberculosiniladenosina (1-TbAd), un nucleósido especial que actúa como antiácido , lo que le permite neutralizar el pH e inducir hinchazón en los lisosomas. [21] [22]
En las infecciones por M. tuberculosis , se encontró que los niveles de PPM1A estaban regulados positivamente y esto, a su vez, afectaría la respuesta apoptótica normal de los macrófagos para eliminar patógenos, ya que PPM1A participa en las vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas. Por lo tanto, cuando aumentan los niveles de PPM1A, su expresión inhibe las dos vías apoptóticas. [23] Con el análisis del kinoma, se descubrió que la vía de señalización JNK/AP-1 es un efector posterior en el que PPM1A tiene un papel que desempeñar, y la vía apoptótica en los macrófagos se controla de esta manera. [23] Como resultado de la supresión de la apoptosis, proporciona a M. tuberculosis un nicho replicativo seguro, por lo que las bacterias pueden mantener un estado latente durante un tiempo prolongado. [24]
Los granulomas , agregados organizados de células inmunitarias, son una característica distintiva de la infección tuberculosa. Los granulomas desempeñan una doble función durante la infección: regulan la respuesta inmunitaria y minimizan el daño tisular, pero también pueden ayudar en la expansión de la infección. [25] [26] [27] [28] [29]
La capacidad de construir mutantes de M. tuberculosis y probar productos genéticos individuales para funciones específicas ha avanzado significativamente en la comprensión de su patogénesis y factores de virulencia . Se sabe que muchas proteínas secretadas y exportadas son importantes en la patogénesis. [30] Por ejemplo, uno de esos factores de virulencia es el factor del cordón (dimicolato de trehalosa), que sirve para aumentar la supervivencia dentro de su huésped. Las cepas resistentes de M. tuberculosis han desarrollado resistencia a más de un medicamento contra la tuberculosis debido a mutaciones en sus genes. Además, los fármacos de primera línea contra la tuberculosis preexistentes, como la rifampicina y la estreptomicina, tienen una eficacia menor para eliminar M. tuberculosis intracelular debido a su incapacidad para penetrar eficazmente en el nicho de los macrófagos. [31]
JNK desempeña un papel clave en el control de las vías apoptóticas: intrínsecas y extrínsecas. Además, también resulta ser un sustrato de la actividad de PPM1A, [32] por lo que la fosforilación de JNK provocaría la apoptosis. [33] Dado que los niveles de PPM1A se elevan durante las infecciones por M. tuberculosis , al inhibir las vías de señalización de PPM1A, podría ser un método terapéutico para matar los macrófagos infectados por M. tuberculosis al restaurar su función apoptótica normal en defensa de los patógenos. [23] Al apuntar a la vía del eje de señalización PPM1A-JNK, podría eliminar los macrófagos infectados por M. tuberculosis . [23]
La capacidad de restaurar la apoptosis de los macrófagos en los infectados por M. tuberculosis podría mejorar el actual tratamiento de quimioterapia contra la tuberculosis, ya que los medicamentos contra la tuberculosis pueden obtener un mejor acceso a las bacterias en el nicho. [34] disminuyendo así los tiempos de tratamiento para las infecciones por M. tuberculosis .
Los síntomas de M. tuberculosis incluyen tos que dura más de tres semanas, hemoptisis , dolor en el pecho al respirar o toser, pérdida de peso, fatiga, fiebre, sudores nocturnos, escalofríos y pérdida de apetito. M. tuberculosis también tiene el potencial de propagarse a otras partes del cuerpo. Esto puede provocar sangre en la orina si los riñones están afectados y dolor de espalda si la columna está afectada. [35]
La tipificación de cepas es útil en la investigación de brotes de tuberculosis, porque proporciona al investigador evidencia a favor o en contra de la transmisión de persona a persona. Consideremos la situación en la que la persona A tiene tuberculosis y cree que la adquirió de la persona B. Si las bacterias aisladas de cada persona pertenecen a tipos diferentes, entonces la transmisión de B a A está definitivamente refutada; sin embargo, si las bacterias son la misma cepa, entonces esto apoya (pero no prueba definitivamente) la hipótesis de que B infectó a A.
Hasta principios de la década de 2000, las cepas de M. tuberculosis se tipificaban mediante electroforesis en gel de campo pulsado . [36] Esto ahora ha sido reemplazado por números variables de repeticiones en tándem (VNTR), que es técnicamente más fácil de realizar y permite una mejor discriminación entre cepas. Este método utiliza la presencia de secuencias de ADN repetidas dentro del genoma de M. tuberculosis .
Se observan tres generaciones de tipificación VNTR para M. tuberculosis . El primer esquema, llamado repetición exacta en tándem, utilizaba sólo cinco loci, [37] pero la resolución proporcionada por estos cinco loci no era tan buena como la del PFGE. El segundo esquema, llamado unidad repetitiva intercalada de micobacterias, tuvo una discriminación tan buena como la PFGE. [38] [39] La tercera generación (unidad repetitiva intercalada de micobacterias - 2) agregó nueve loci más para llevar el total a 24. Esto proporciona un grado de resolución mayor que PFGE y actualmente es el estándar para tipificar M. tuberculosis . [40] Sin embargo, con respecto a los restos arqueológicos, es posible que se requieran pruebas adicionales debido a la posible contaminación por bacterias del suelo relacionadas. [41]
La resistencia a los antibióticos en M. tuberculosis generalmente ocurre debido a la acumulación de mutaciones en los genes a los que se dirige el antibiótico o a un cambio en la titulación del fármaco. [42] M. tuberculosis se considera multirresistente (TB MDR) si ha desarrollado resistencia a los medicamentos tanto a la rifampicina como a la isoniazida, que son los antibióticos más importantes utilizados en el tratamiento. Además, M. tuberculosis ampliamente resistente a los medicamentos (XDR TB) se caracteriza por resistencia tanto a la isoniazida como a la rifampicina, además de cualquier fluoroquinolona y al menos uno de los tres medicamentos inyectables de segunda línea (es decir, amikacina, kanamicina o capreomicina). [43]
El genoma de la cepa H37Rv se publicó en 1998. [44] [45] Su tamaño es de 4 millones de pares de bases, con 3959 genes; Se ha caracterizado la función del 40% de estos genes, y se ha postulado una posible función para otro 44%. Dentro del genoma también se encuentran seis pseudogenes .
Metabolismo de los ácidos grasos . El genoma contiene 250 genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos , de los cuales 39 están implicados en el metabolismo de los policétidos que generan la capa cerosa. Un número tan grande de genes conservados muestra la importancia evolutiva de la capa cerosa para la supervivencia de los patógenos. Además, desde entonces estudios experimentales han validado la importancia del metabolismo lipídico de M. tuberculosis , que consiste enteramente en lípidos derivados del huésped, como grasas y colesterol. Se demostró que las bacterias aisladas de los pulmones de ratones infectados utilizan preferentemente ácidos grasos sobre sustratos de carbohidratos. [46] M. tuberculosis también puede crecer en el colesterol lipídico como única fuente de carbono, y se ha validado que los genes involucrados en las vías de uso del colesterol son importantes durante varias etapas del ciclo de vida de la infección de M. tuberculosis , especialmente durante la fase crónica de la infección cuando es probable que otros nutrientes no estén disponibles. [47]
Familias de genes PE/PPE . Aproximadamente el 10% de la capacidad de codificación lo ocupan las familias de genes PE / PPE que codifican proteínas ácidas ricas en glicina. Estas proteínas tienen un motivo N-terminal conservado, cuya eliminación altera el crecimiento en macrófagos y granulomas. [48]
ARN no codificantes . Se han caracterizado nueve ARNs no codificantes en M. tuberculosis , [49] y se predijeron otros 56 en un análisis bioinformático . [50]
Genes de resistencia a los antibióticos . En 2013 se realizó un estudio sobre el genoma de varias cepas de M. tuberculosis sensibles, ultrarresistentes y multirresistentes para estudiar los mecanismos de resistencia a los antibióticos. Los resultados revelan nuevas relaciones y genes de resistencia a los medicamentos no asociados previamente y sugieren que algunos genes y regiones intergénicas asociadas con la resistencia a los medicamentos pueden estar involucrados en la resistencia a más de un medicamento. Es de destacar el papel de las regiones intergénicas en el desarrollo de esta resistencia, y la mayoría de los genes propuestos en este estudio como responsables de la resistencia a los medicamentos tienen un papel esencial en el desarrollo de M. tuberculosis . [51]
El complejo M. tuberculosis evolucionó en África y muy probablemente en el Cuerno de África . [52] [53] Además de M. tuberculosis , el complejo M. tuberculosis (MTBC) tiene varios miembros que infectan varias especies animales, entre ellas M. africanum , M. bovis (bacilo de Dassie), M. caprae , M. microti , M. mungi, M. orygis y M. pinnipedii . Este grupo también puede incluir el clado M. canettii . Estas cepas animales de MTBC no merecen estrictamente el estatus de especie, ya que todas están estrechamente relacionadas e integradas en la filogenia de M. tuberculosis , pero por razones históricas, actualmente mantienen el estatus de especie.
El clado M. canettii , que incluye M. prototuberculosis , es un grupo de especies de Mycobacterium de colonias lisas . A diferencia de los miembros establecidos del grupo M. tuberculosis , sufren recombinación con otras especies. La mayoría de las cepas conocidas de este grupo han sido aisladas del Cuerno de África. El antepasado de M. tuberculosis parece ser M. canettii , descrito por primera vez en 1969. [54]
Los miembros establecidos del complejo M. tuberculosis son todos clonales en su propagación. Las principales especies que infectan a los humanos se han clasificado en siete linajes. Al traducir estos linajes a la terminología utilizada para el espoligotipado, una metodología de genotipado muy tosca, el linaje 1 contiene la familia de cepas de África Oriental e India (EAI), la familia de Manila y algunas cepas Manu (indias); el linaje 2 es el grupo de Beijing ; el linaje 3 incluye las cepas de Asia Central (CAS); el linaje 4 incluye las cepas Ghana y Haarlem (H/T), América Latina - Mediterráneo (LAM) y X; los tipos 5 y 6 corresponden a M. africanum y se observan predominantemente y con alta frecuencia en África occidental . Se ha aislado un séptimo tipo en el Cuerno de África. [52] Las otras especies de este complejo pertenecen a varios espoligotipos y normalmente no infectan a los humanos.
Los linajes 2, 3 y 4 comparten un evento de eliminación único (tbD1) y, por lo tanto, forman un grupo monofilético. [55] Los tipos 5 y 6 están estrechamente relacionados con las cepas animales de MTBC, que normalmente no infectan a los humanos. El linaje 3 se ha dividido en dos clados: CAS-Kili (que se encuentra en Tanzania ) y CAS-Delhi (que se encuentra en India y Arabia Saudita ).
El linaje 4 también se conoce como linaje euroamericano. Los subtipos dentro de este tipo incluyen el Mediterráneo latinoamericano, Uganda I, Uganda II, Haarlem, X y Congo. [56]
Un estudio muy citado informó que M. tuberculosis ha evolucionado conjuntamente con las poblaciones humanas y que el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis evolucionó hace entre 40.000 y 70.000 años. [57] [55] Sin embargo, un estudio posterior que incluyó secuencias genómicas de miembros del complejo M. tuberculosis extraídas de tres momias peruanas de 1.000 años de antigüedad, llegó a conclusiones bastante diferentes. Si el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis tuviera entre 40.000 y 70.000 años, esto requeriría una tasa evolutiva mucho más baja que cualquier estimación producida por análisis genómicos de muestras heterocrónicas, lo que sugiere un ancestro común mucho más reciente de M. tuberculosis. complejo hace tan sólo 6.000 años. [58] [59]
Un análisis de más de 3.000 cepas de M. bovis de 35 países sugirió un origen africano para esta especie. [60]
Actualmente existen dos narrativas en paralelo sobre la era del MTBC y cómo se ha extendido y coevolucionado con los humanos a través del tiempo. Un estudio comparó la filogenia de M. tuberculosis con la filogenia del genoma mitocondrial humano y los interpretó como muy similares. Con base en esto, el estudio sugirió que M. tuberculosis , al igual que los humanos, evolucionó en África y posteriormente se extendió con humanos anatómicamente modernos fuera de África por todo el mundo. Al calibrar la tasa de mutación de M. tuberculosis para que coincida con esta narrativa, el estudio sugirió que MTBC evolucionó hace 40.000 a 70.000 años. [53] Aplicando esta escala de tiempo, el estudio encontró que el tamaño efectivo de la población de M. tuberculosis se expandió durante la transición demográfica neolítica (hace alrededor de 10.000 años) y sugirió que M. tuberculosis pudo adaptarse a los cambios en las poblaciones humanas y que el éxito histórico La propagación de este patógeno fue impulsada, al menos en parte, por aumentos dramáticos en la densidad de población del huésped humano. También se ha demostrado que después de emigrar de un continente a otro, la región de origen de un huésped humano predice qué linaje de tuberculosis porta, [61] [62], lo que podría reflejar una asociación estable entre las poblaciones de huésped y M. tuberculosis específica. linajes y/o interacciones sociales que están moldeados por historias culturales y geográficas compartidas.
Con respecto a la congruencia entre las filogenias humana y M. tuberculosis , un estudio que se basó en secuencias de ADN de M. tuberculosis y del cromosoma Y humano para evaluar formalmente la correlación entre ellas, concluyó que no son congruentes. [63] Además, un estudio más reciente que incluyó secuencias genómicas de miembros del complejo M. tuberculosis extraídas de tres momias peruanas de 1000 años de antigüedad, estimó que el ancestro común más reciente del complejo M. tuberculosis vivió hace sólo 4000 a 6000 años. . [64] La tasa evolutiva de M. tuberculosis estimada por Bos et al. El estudio [64] también está respaldado por un estudio sobre Lineage 4 que se basa en secuencias de ADN genómico de momias húngaras de más de 200 años. [65] En total, la evidencia favorece esta estimación más reciente de la edad del ancestro común más reciente de MTBC y, por lo tanto, que la evolución y dispersión global de M. tuberculosis ha ocurrido durante los últimos 4000 a 6000 años.
Entre los siete linajes reconocidos de M. tuberculosis , sólo dos son verdaderamente globales en su distribución: los linajes 2 y 4. Entre ellos, el linaje 4 es el mejor disperso y domina casi por completo en las Américas. Se demostró que el linaje 4 había evolucionado en Europa o sus alrededores y se había extendido globalmente con los europeos a partir del siglo XIII. [66] Este estudio también encontró que la tuberculosis del Linaje 4 se extendió a las Américas poco después del descubrimiento europeo del continente en 1492, y sugiere que esto representó la primera introducción de tuberculosis humana en el continente (aunque se han encontrado cepas animales en restos humanos anterior a Colón [64] De manera similar, se descubrió que el Linaje 4 se extendió desde Europa a África durante la Era de los Descubrimientos , a partir de principios del siglo XV.
Se ha sugerido que las micobacterias ancestrales pueden haber infectado a los primeros homínidos en África Oriental hace ya tres millones de años. [67]
Fragmentos de ADN de M. tuberculosis e indicios de enfermedad tuberculosa estaban presentes en cuerpos humanos que datan del año 7000 a. C. encontrados en Atlit-Yam en Levante . [68]
M. tuberculosis es un organismo clonal y no intercambia ADN mediante transferencia horizontal de genes . A pesar de una tasa de evolución adicionalmente lenta, la aparición y propagación de la resistencia a los antibióticos en M. tuberculosis plantea una amenaza cada vez mayor para la salud pública mundial. [69] En 2019, la OMS informó que la incidencia estimada de tuberculosis resistente a los antibióticos era del 3,4% en casos nuevos y del 18% en casos tratados previamente. [70] Existen discrepancias geográficas en las tasas de incidencia de tuberculosis resistente a los medicamentos. Países que enfrentan las tasas más altas de TB ABR China, India, Rusia y Sudáfrica. [70] Las tendencias recientes revelan un aumento de los casos de resistencia a los medicamentos en varias regiones; Papua Nueva Guinea, Singapur y Australia experimentaron aumentos significativos. [71]
La tuberculosis multirresistente (MDR-TB) se caracteriza por la resistencia a al menos dos fármacos de primera línea, la isoniazida y la rifampicina . [70] La MDR se asocia con una tasa de éxito del tratamiento relativamente pobre del 52 %. La resistencia a la isoniazida y a la rifampicina está estrechamente relacionada: el 78% de los casos de tuberculosis resistentes a la rifampicina notificados en 2019 también lo fueron a la isoniazida. [70] La resistencia a la rifampicina se debe principalmente a mutaciones que confieren resistencia en la región determinante de la resistencia a la rifampicina (RRDR) dentro del gen rpoB. [72] Las mutaciones observadas con más frecuencia de los codones en RRDR son 531, 526 y 516. Sin embargo, se han detectado mutaciones alternativas más esquivas que confieren resistencia. La función de la isoniazida se produce mediante la inhibición de la síntesis de ácido micólico a través de la proteína transportadora de enoil-acil (ACP)-reductasa dependiente de NADH. [73] Esto está codificado por el gen inhA . Como resultado, la resistencia a la isoniazida se debe principalmente a mutaciones en inhA y el gen KatG o su región promotora, una catalasa peroxidasa necesaria para activar la isoniazida. [73] A medida que la MDR en M. tuberculosis se vuelve cada vez más común, la aparición de tuberculosis preextensamente resistente a los medicamentos (pre-XDR) y ampliamente resistente a los medicamentos (XDR-) amenaza con exacerbar la crisis de salud pública. La tuberculosis XDR se caracteriza por resistencia tanto a la rifampicina como a la isoniazida, así como a las fluoroquinolonas de segunda línea y al menos a un fármaco adicional de primera línea. [70] Por lo tanto, el desarrollo de medidas terapéuticas alternativas es de máxima prioridad.
Un contribuyente intrínseco a la naturaleza resistente a los antibióticos de M. tuberculosis es su pared celular única. Saturadas con ácidos grasos de cadena larga o ácidos micólicos, las células micobacterianas presentan una barrera robusta y relativamente insoluble. [74] Esto ha llevado a que su síntesis sea el objetivo de muchos antibióticos, como la isoniazida. Sin embargo, ha surgido resistencia ante la mayoría de ellos. Una diana terapéutica novedosa y prometedora es la proteína de membrana micobacteriana grande 3 (MmpL3). [75] Las proteínas grandes de membrana de micobacterias (MmpL) son proteínas transmembrana que desempeñan un papel clave en la síntesis de la pared celular y el transporte de los lípidos asociados. De estos, MmpL3 es esencial; cuya eliminación ha demostrado ser bactericida. [75] Debido a su naturaleza esencial, los inhibidores de MmpL3 se muestran prometedores como medidas terapéuticas alternativas en la era de la resistencia a los antibióticos. La inhibición de la función MmpL3 mostró una incapacidad para transportar monomicolato de trehalosa (un lípido esencial de la pared celular) a través de la membrana plasmática. [75] La estructura recientemente informada de MmpL3 reveló mutaciones que confieren resistencia para asociarse principalmente con el dominio transmembrana. [76] Aunque se ha detectado resistencia a los inhibidores preclínicos de MmpL3, el análisis del panorama mutacional generalizado reveló un bajo nivel de resistencia ambiental. [76] Esto sugiere que los inhibidores de MmpL3 que actualmente se encuentran en ensayos clínicos enfrentarían poca resistencia si estuvieran disponibles. Además, la capacidad de muchos inhibidores de MmpL3 para funcionar sinérgicamente con otros fármacos antituberculosos presenta un rayo de esperanza en la lucha contra la crisis de la tuberculosis.
Se considera que la naturaleza de la interacción huésped-patógeno entre humanos y M. tuberculosis tiene un componente genético. Se observó un grupo de trastornos raros llamados susceptibilidad mendeliana a las enfermedades micobacterianas en un subconjunto de individuos con un defecto genético que resulta en una mayor susceptibilidad a la infección por micobacterias. [77]
Los primeros estudios de casos y de gemelos han indicado que los componentes genéticos son importantes en la susceptibilidad del huésped a M. tuberculosis . Estudios recientes de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado tres loci de riesgo genético, incluidas las posiciones 11p13 y 18q11. [78] [79] Como es común en GWAS, las variantes descubiertas tienen tamaños de efecto moderados.
Como patógeno intracelular , M. tuberculosis está expuesto a una variedad de ataques que dañan el ADN, principalmente de radicales tóxicos antimicrobianos generados por el huésped. La exposición a especies reactivas de oxígeno y/o especies reactivas de nitrógeno provoca diferentes tipos de daños en el ADN, incluida la oxidación, la despurinación, la metilación y la desaminación, que pueden dar lugar a roturas de una o dos cadenas (DSB).
La polimerasa DnaE2 está regulada positivamente en M. tuberculosis por varios agentes que dañan el ADN, así como durante la infección de ratones. [80] La pérdida de esta ADN polimerasa reduce la virulencia de M. tuberculosis en ratones. [80] DnaE2 es una polimerasa de reparación de ADN propensa a errores que parece contribuir a la supervivencia de M. tuberculosis durante la infección.
Las dos vías principales empleadas en la reparación de DSB son la reparación recombinante homóloga (HR) y la unión de extremos no homólogos (NHEJ). M. tuberculosis internalizada por macrófagos puede persistir si cualquiera de estas vías es defectuosa, pero se atenúa cuando ambas vías son defectuosas. [81] Esto indica que la exposición intracelular de M. tuberculosis a especies reactivas de oxígeno y/o nitrógeno da como resultado la formación de DSB que son reparados por HR o NHEJ. [81] Sin embargo, la deficiencia de reparación de DSB no parece afectar la virulencia de M. tuberculosis en modelos animales. [82]
M. tuberculosis , entonces conocido como " bacilo tuberculoso ", fue descrito por primera vez el 24 de marzo de 1882 por Robert Koch , quien posteriormente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por este descubrimiento en 1905; la bacteria también se conoce como "bacilo de Koch". [83] [84]
M. tuberculosis ha existido a lo largo de la historia, pero el nombre ha cambiado frecuentemente con el tiempo. Sin embargo, en 1720 la historia de la tuberculosis empezó a tomar forma hasta lo que se conoce hoy en día; Como describió el médico Benjamin Marten en su Teoría del consumo , la tuberculosis puede ser causada por pequeños seres vivos que se transmiten a través del aire a otros pacientes. [85]
La vacuna BCG (bacilo Calmette-Guérin), que se deriva de M. bovis, si bien es eficaz contra la infancia y las formas graves de tuberculosis, tiene un éxito limitado en la prevención de la forma más común de la enfermedad en la actualidad, la tuberculosis pulmonar en adultos. [86] Debido a esto, se usa principalmente en regiones con alta incidencia de tuberculosis y no es una vacuna recomendada en los Estados Unidos debido al bajo riesgo de infección. Para recibir esta vacuna en los Estados Unidos, una persona debe pasar por un proceso de consulta con un experto en M. tuberculosis y solo se administra a quienes cumplen con los criterios específicos. [87]
La BCG, según un artículo de Kyodo News (14 de abril de 2020) titulado "La vacuna contra la tuberculosis llama la atención en la lucha contra el coronavirus" indica una posible correlación entre la vacunación BCG y una mejor respuesta inmune al COVID-19. [88]
La vacuna de ADN, según un artículo del Journal of Preventive, Diagnostic and Treatment Strategies in Medicine (septiembre de 2022) "DNA Vaccine Construct Formation usando Mycobacterium‑Specific Gene Inh-A" especifica que la vacuna de ADN se puede utilizar sola o en combinación. con BCG. Las vacunas de ADN tienen suficiente potencial para usarse con el tratamiento de la tuberculosis y reducir el tiempo de tratamiento en el futuro. [89]
