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AXIN1

La axina-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AXIN1 . [5]

Función

Este gen codifica una proteína citoplasmática que contiene un dominio de regulación de la señalización de la proteína G (RGS) y un dominio desaliñada y axina (DIX). La proteína codificada interactúa con la adenomatosis poliposis coli, la catenina (proteína asociada a la cadherina) beta 1, la glucógeno sintasa quinasa 3 beta, la proteína fosfatasa 2 y ella misma. Esta proteína funciona como un regulador negativo de la vía de señalización del miembro 1 de la familia de sitios de integración de MMTV de tipo wingless ( WNT ) y puede inducir la apoptosis. Se ha resuelto la estructura cristalina de una parte de esta proteína, sola y en un complejo con otras proteínas. Las mutaciones en este gen se han asociado con carcinoma hepatocelular, hepatoblastomas, adenocarcinomas endometrioides de ovario y meduloblastomas. Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen. [6]

Las proteínas AXIN atraen un interés sustancial en la investigación del cáncer, ya que AXIN1 y AXIN2 trabajan sinérgicamente para controlar la señalización prooncogénica de β-catenina . Es importante destacar que la actividad en el complejo de destrucción de β-catenina puede aumentarse mediante inhibidores de la tankirasa y son una opción terapéutica potencial para reducir el crecimiento de cánceres dependientes de β-catenina. [7] La ​​mutación en AXIN1 puede provocar enfermedad cancerosa. Las mutaciones truncantes de AXIN1 afectan al menos parcialmente la regulación de β-catenina, mientras que esto solo es el caso de un subconjunto de mutaciones sin sentido. De manera consistente, la mayoría de los cánceres colorrectales y de hígado que portan variantes sin sentido adquieren mutaciones en otros genes reguladores de β-catenina, como APC y CTNNB1. [8] Por lo tanto, AXIN1 ha surgido como un oncogén importante en varios cánceres gastrointestinales y de hígado.

Estructura

La proteína humana de longitud completa comprende 862 aminoácidos con una masa molecular (prevista) de 96 kDa. El dominio RGS N-terminal, un péptido que interactúa con la quinasa GSK3 de Axin1 y homólogos de los dominios DIX C-terminales se han resuelto con resolución atómica. Las grandes regiones centrales que regulan negativamente WNT se han caracterizado como intrínsecamente desordenadas mediante experimentos biofísicos y análisis bioinformáticos. [9] La desestabilización biofísica del dominio RGS plegado induce la formación de nanoagregados que exponen y concentran localmente regiones intrínsecamente desordenadas, que a su vez desregulan la señalización de Wnt. Muchas otras IDP (proteínas intrínsecamente desordenadas) grandes se ven afectadas por mutaciones sin sentido, como BRCA1 , adenomatous polyposis coli , proteína de unión a CREB /(CBP) y podrían verse afectadas de manera similar por mutaciones sin sentido de sus dominios plegados. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que AXIN1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000103126 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024182 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Zeng L, Fagotto F, Zhang T, Hsu W, Vasicek TJ, Perry WL, et al. (agosto de 1997). "El locus fusionado del ratón codifica Axin, un inhibidor de la vía de señalización de Wnt que regula la formación del eje embrionario". Cell . 90 (1): 181–92. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80324-4 . PMID  9230313. S2CID  10565695.
  6. ^ "Entrez Gene: AXIN1 axina 1".
  7. ^ Wang W, Liu P, Lavrijsen M, Li S, Zhang R, Li S, et al. (abril de 2021). "Evaluación de AXIN1 y AXIN2 como objetivos de la inhibición de la tankirasa en líneas celulares de carcinoma hepatocelular". Scientific Reports . 11 (1): 7470. Bibcode :2021NatSR..11.7470W. doi :10.1038/s41598-021-87091-4. PMC 8018973 . PMID  33811251. 
  8. ^ Zhang R, Li S, Schippers K, Li Y, Eimers B, Lavrijsen M, et al. (mayo de 2024). "El análisis de mutaciones sin sentido de AXIN1 asociadas a tumores identifica variantes que activan la señalización de β-catenina". Investigación sobre el cáncer . 84 (9): 1443–1459. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-23-2268 . PMC 11063763 . PMID  38359148.  
  9. ^ Noutsou M, Duarte AM, Anvarian Z, Didenko T, Minde DP, Kuper I, et al. (2011). "Las regiones de andamiaje críticas del supresor tumoral Axin1 se despliegan de forma nativa". J Mol Biol . 405 (3): 773–86. doi : 10.1016/j.jmb.2010.11.013 . PMID  21087614.
  10. ^ Anvarian Z, Nojima H, van Kappel EC, Madl T, Spit M, Viertler M, et al. (2016). "Los mutantes de cáncer de axina forman nanoagregados para reconectar la red de señalización de Wnt". Nat Struct Mol Biol . 23 (4): 324–32. doi :10.1038/nsmb.3191. hdl : 1874/344404 . PMID  26974125. S2CID  30761541.[ enlace muerto permanente ]
  11. ^ abc Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, et al. (junio de 1998). "Axin, un inhibidor de la vía de señalización de Wnt, interactúa con beta-catenina, GSK-3beta y APC y reduce el nivel de beta-catenina". Genes Cells . 3 (6): 395–403. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . PMID  9734785. S2CID  10875463.
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  13. ^ abc Zhang Y, Qiu WJ, Chan SC, Han J, He X, Lin SC (mayo de 2002). "La caseína quinasa I y la caseína quinasa II regulan de manera diferencial la función de la axina en las vías Wnt y JNK". J. Biol. Chem . 277 (20): 17706–12. doi : 10.1074/jbc.M111982200 . PMID  11884395.
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  17. ^ Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, Flynn C, et al. (abril de 2001). "La proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad se une a la axina y regula la vía de señalización Wnt canónica". Mol. Cell . 7 (4): 801–9. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00224-6 . PMID  11336703.
  18. ^ Zhang Y, Neo SY, Han J, Lin SC (agosto de 2000). "Las opciones de dimerización controlan la capacidad de axina y dishevelled para activar la quinasa N-terminal c-Jun/proteína quinasa activada por estrés". J. Biol. Chem . 275 (32): 25008–14. doi : 10.1074/jbc.M002491200 . PMID  10829020.
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  20. ^ Spit M, Fenderico N, Jordens I, Radaszkiewicz T, Lindeboom RG, Bugter JM, et al. (septiembre de 2020). "Los truncamientos de RNF43 atrapan a CK1 para impulsar la autorrenovación independiente del nicho en el cáncer". The EMBO Journal . 39 (18): e103932. doi : 10.15252/embj.2019103932 . PMC 7503102 . PMID  32965059. 

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