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Arilciclohexilamina

Fenciclidina , el derivado prototípico de arilciclohexilamina.

Las arilciclohexilaminas , también conocidas como arilciclohexaminas o arilciclohexanaminas , son una clase química de medicamentos farmacéuticos , de diseño y experimentales .

Historia

Se cree que la fenciclidina (PCP) es la primera arilciclohexilamina con propiedades anestésicas reconocidas, pero varias arilciclohexilaminas fueron descritas antes de la PCP en la literatura científica, comenzando con la PCA (1-fenilciclohexan-1-amina), cuya síntesis se publicó por primera vez en 1907. La propia PCP fue descubierta en 1926, pero la industria farmacéutica no la investigó hasta la década de 1950. La PCE se informó en 1953 y la PCMo (4-(1-fenil-ciclohexil)-morfolina [1] consulte el cuadro a continuación para la figura) en 1954, y la PCMo se describió como un potente sedante. [2] Los anestésicos de arilciclohexilamina se investigaron intensamente en Parke-Davis , comenzando con los estudios de 1956 sobre la PCP y más tarde el compuesto relacionado ketamina . [2] La década de 1970 vio el debut de estos compuestos, especialmente el PCP y sus análogos , como drogas recreativas de uso ilícito debido a sus efectos alucinógenos y euforizantes disociativos . Desde entonces, la clase se ha ampliado mediante la investigación científica sobre agentes estimulantes , analgésicos y neuroprotectores , y también por químicos clandestinos en busca de nuevas drogas recreativas . [3] [4] [5]

Estructura

Estructura general de las arilciclohexilaminas

Una arilciclohexilamina está compuesta por una unidad de ciclohexilamina con una porción arilo unida. El grupo arilo está ubicado geminalmente a la amina . En los casos más simples, la porción arilo es típicamente un anillo fenilo , a veces con una sustitución adicional. La amina no suele ser primaria ; las aminas secundarias como la metilamina o la etilamina, o las cicloalquilaminas terciarias como la piperidina y la pirrolidina , son los sustituyentes N más comunes .

Farmacología

Las arilciclohexilaminas poseen propiedades antagonistas del receptor NMDA , [6] [7] inhibidoras de la recaptación de dopamina , [8] y agonistas del receptor μ-opioide [9] . Además, se han descrito acciones agonistas del receptor σ , [10] antagonistas del receptor nACh , [11] y agonistas del receptor D 2 [12] para algunos de estos agentes. El antagonismo del receptor NMDA confiere efectos anestésicos, anticonvulsivos, neuroprotectores y disociativos; el bloqueo del transportador de dopamina media los efectos estimulantes y euforizantes, así como la psicosis en grandes cantidades; y la activación del receptor μ-opioide causa efectos analgésicos y euforizantes. La estimulación de los receptores σ y D 2 también puede contribuir a los efectos alucinógenos y psicotomiméticos. [12]

Estos son agentes versátiles con una amplia gama de posibles actividades farmacológicas dependiendo del grado y rango en el que se implementen las modificaciones químicas. [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] La variada elección de sustituciones que se realizan permite un "ajuste fino" del perfil farmacológico resultante. Como ejemplos, BTCP es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina , [8] PCP es principalmente un antagonista de NMDA, [6] y BDPC es un potente agonista μ-opioide, [22] mientras que PRE-084 es un agonista selectivo del receptor sigma . [23] Por lo tanto, es posible una farmacología radicalmente diferente a través de diferentes combinaciones estructurales.

Notas sobre la numeración

El PCP en sí está compuesto de tres anillos de seis miembros, cada uno de los cuales puede ser sustituido por una variedad de grupos. Estos se numeran tradicionalmente en la investigación más antigua como primero el anillo de ciclohexilo , luego el de fenilo y finalmente el anillo de piperidina , con los diferentes anillos representados por la notación prima (') junto al número. Por ejemplo, el 4-metil-PCP, el 4'-metil-PCP y el 4''-metil-PCP son todos compuestos conocidos, con actividad similar pero potencias bastante diferentes.

4-Metil-PCP, 4'-Metil-PCP y 4''-Metil-PCP (de izquierda a derecha)

Sin embargo, desde que se comenzó a vender ampliamente estos compuestos como drogas de diseño en el mercado gris, casi todos los compuestos que han adquirido importancia tienen un anillo de ciclohexilo desnudo o un anillo de 2-cetociclohexilo, mientras que la piperidina se reemplaza por una variedad de aminas de alquilo o cicloalquilo y la mayor parte de la sustitución se ha producido en el anillo de fenilo. En consecuencia, es común que los análogos ampliamente utilizados con sustitución de fenilo, como 3'-MeO-PCP y 3'-MeO-PCE, se denominen 3-MeO-PCP y 3-MeO-PCE sin la prima, aunque esto es técnicamente incorrecto y podría generar confusión.

Lista de arilciclohexilaminas

Compuestos relacionados

Existen otros compuestos similares en los que se ha variado el anillo base o se ha reemplazado la cadena de amina por otros grupos. [44] Se han experimentado más tamaños de anillos de cicloalcano que simplemente pensar en términos de ciclohexilamina. El homólogo ciclopentilo del PCP es activo con alrededor de una décima parte de la potencia, [45] mientras que los derivados cicloheptilo y ciclooctilo son inactivos, aunque algunas arilcicloheptilaminas sustituidas retienen la actividad. [46] La cicloalquilcetona requerida se hace reaccionar con PhMgBr; luego, el alcohol 3° se hace reaccionar con NaN 3 ; luego, la azida se reduce con LAH. Luego, en el paso final, el anillo de piperidina se construye con 1-5-dibromo-pentano. [47] Se conocen otros compuestos en los que el anillo base de ciclohexilo se reemplaza por anillos como norbornilo, adamantilo, [48] tetralina, oxano, tiano [49] o piperidina. [50] Morieti et al. han preparado e investigado análogos conformacionalmente restringidos . [51]

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos