El aparato espinal (SA) es una forma especializada del retículo endoplasmático (RE) que se encuentra en una subpoblación de espinas dendríticas en las neuronas centrales . Fue descubierto por Edward George Gray en 1959 cuando aplicó la microscopía electrónica al tejido cortical fijo . [1] El SA consiste en una serie de discos apilados que están conectados entre sí y al sistema dendrítico de túbulos del RE. [2] La proteína de unión a actina sinaptopodina (que se describió originalmente en los podocitos del riñón) es un componente esencial del SA. [3] Los ratones que carecen del gen de la sinaptopodina no forman un aparato espinal. [4] Se cree que el SA desempeña un papel en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, pero la función exacta del aparato espinal aún es enigmática.
El aparato espinal consiste en sáculos membranosos (discos) y túbulos rodeados de material filamentoso tenue y se encuentra principalmente en espinas dendríticas grandes con forma de hongo . El material filamentoso tenue es la red citoesquelética , principalmente f-actina , que es responsable del mantenimiento y alteración de la forma de la espina. El aparato espinal está conectado al retículo endoplásmico de superficie lisa de la dendrita . [5] Consiste en cisternas aplanadas paralelas continuas , el aparato espinal tiene una gran superficie que es importante para su función.
El aparato espinal ocupa una gran parte del volumen del tallo espinal, lo que puede aumentar la resistencia longitudinal entre la espina y la dendrita [6] Por lo tanto, el aparato espinal podría tener un efecto directo sobre el potencial de membrana de la membrana plasmática de la espina cuando la sinapsis está activa. La conexión con el retículo endoplasmático liso sugiere una vía potencial para la transferencia de proteínas y lípidos entre la espina y la dendrita. El aparato espinal también podría funcionar como un reservorio de iones de calcio . [7]
Durante algún tiempo, la función del aparato espinal se ha considerado enigmática. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que el aparato espinal puede tener varias funciones distintas. Después de dilucidar la estructura del aparato espinal, Spacek y Harris notaron una continuación del retículo endoplasmático liso en el aparato espinal, donde luego adquiere una estructura laminar. [8] Esta observación sugiere que el SA podría desempeñar un papel en el transporte vesicular, aunque aún no está claro un mecanismo específico.
Además, Pierce et al. propusieron que el aparato espinal puede estar involucrado en el procesamiento postraduccional de proteínas, similar al observado en el aparato de Golgi , y funcionar en el procesamiento postraduccional de las subunidades GluR1 y GluR2, que se traducen localmente en espinas dendríticas, de los receptores AMPA . [9] También se ha demostrado que el aparato espinal está involucrado en el procesamiento postraduccional y la entrega espacial de los receptores NMDA , que también funcionan como receptores de glutamato y juegan un papel importante en el control de la plasticidad sináptica . Considerando que los estudios de inmunotinción han identificado NMDAR y AMPAR en el aparato espinal, se ha propuesto que el aparato espinal puede ser crítico para la localización de AMPAR y NMDAR en las sinapsis durante la formación de LTP. [10]
La aparición de marcadores moleculares de vías secretoras satélites aporta más pruebas de que el aparato espinal desempeña un papel en la translocación y el procesamiento local de proteínas integrales de membrana. Más concretamente, se han observado en el aparato espinal el marcador del sitio de translocación de proteínas (Sec61α) y los marcadores de las cisternas de Golgi (giantina y α-manosidasa II). [10]
La actividad sináptica desencadena la entrada de Ca 2+ a las espinas dendríticas a través de los receptores NMDA y los canales de calcio dependientes del voltaje . Los iones Ca 2+ libres se eliminan rápidamente del citoplasma a través de intercambiadores Na+/Ca2+ en la membrana plasmática y por las ATPasas de Ca 2+ del retículo sarcoplasmático/endoplasmático ( bombas SERCA ) que median la captación de Ca 2+ en el retículo endoplasmático liso (sER). [12] El aparato espinal, como un subcompartimento del sER, tiene una gran superficie y se cree que actúa como un amortiguador de calcio eficiente dentro de la espina (Figura 2).
Estudios recientes han demostrado que el aparato espinal también es capaz de liberar Ca 2+ a través de receptores de trifosfato de inositol (IP3Rs) [11] o receptores de rianodina (RyRs). [10] La naturaleza sensible al calcio de IP3Rs y RyRs hace que ambos receptores sean capaces de liberación regenerativa de calcio inducida por calcio (CICR). En los ejes dendríticos y las espinas de las neuronas del hipocampo se ha demostrado la presencia de RyRs e IP3Rs mediante inmunotinción . [13] La liberación de Ca 2+ es desencadenada por la liberación de glutamato, activando los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo I (mGluRs). La cascada de señalización descendente conduce a niveles elevados de IP 3 dentro de la espina (Figura 2) que desencadenan eventos de liberación de Ca 2+ solo en aquellas espinas que contienen sER. [11] Específicamente, CICR activa RyR ubicado principalmente en la base de las espinas dendríticas, mientras que las bombas SERCA se ubican en la cabeza de la espina. [14] Esta organización asimétrica de RyR versus SERCA conduce a una rápida señalización de calcio en la base de la espina dendrítica, lo que lleva al agotamiento de calcio de la SA. El calcio es finalmente repuesto por ORAI-STIM1, ubicado principalmente en grupos en la cabeza de la espina. El lento influjo de calcio a través de esta entrada de calcio operada por depósito (SOCE) evita la activación del RyR desencadenada por entradas sinápticas rápidas. [15]
Se cree que la capacidad del aparato espinal para liberar calcio al citosol contribuye al desarrollo de la plasticidad sináptica . Esto se demostró por primera vez en un experimento con ratones deficientes en sinaptopodina (SP), que no muestran un aparato espinal en las espinas dendríticas. [8] Estos ratones deficientes en SP mostraron una disminución en la potenciación a largo plazo (LTP). Además, LTP1 (plasticidad a corto plazo que requiere modificaciones proteicas postraduccionales, pero es independiente de la síntesis proteica), LTP2 (plasticidad de decaimiento lento que depende de la síntesis proteica pero no requiere modificaciones de la transcripción genética) y LTP3 (LTP de larga duración que depende de la traducción y la transcripción) disminuyeron como resultado de la ausencia del aparato espinal.
Estudios posteriores han demostrado que la expresión y distribución alteradas de los receptores RyR, los receptores IP3 y los canales de calcio dependientes del voltaje de tipo L (L-VDCC) pueden reducir la LTP1, la LTP2 y la LTP3. [10] Esta observación, combinada con la observación de que los ratones deficientes en SP tienen una LTP reducida, sugiere que la expresión y distribución adecuadas de los canales de calcio dentro del aparato espinal son necesarias para controlar la plasticidad sináptica. Además, el aparato espinal es fundamental para mantener los niveles de calcio citosólico, que son fundamentales para la formación de la plasticidad sináptica.
Los ratones deficientes en SP también mostraron cambios de comportamiento, incluyendo una disminución de la actividad locomotora horizontal , una disminución de la ansiedad y una disminución de la capacidad para adquirir memoria espacial relacionada con LTP3, como se muestra en un laberinto de brazos radiales . [10] La disminución de la actividad locomotora y del aprendizaje espacial sugieren el papel del aparato espinal en la inducción de la LTP cerebelosa, además de la LTP hipocampal. Los mecanismos exactos de estas deficiencias no se comprenden completamente. Se cree que estas modificaciones del comportamiento son epifenómenos de la ausencia de un aparato espinal y de los cambios en los mecanismos de control del calcio citosólico que normalmente proporciona el aparato espinal.
La sinaptopodina , una proteína que se une a la actina y a la α-actinina-2, está estrechamente asociada con el aparato espinal. [6] Aunque los ratones maduros deficientes en SP carecen del aparato espinal y muestran una LTP alterada, la relación entre la SP, el aparato espinal y la plasticidad se complica por los siguientes tres hallazgos: (1) Además de estar asociada con el aparato espinal, la SP también se encuentra en el orgánulo cisternal, que es estructuralmente similar al aparato espinal. (2) El aparato espinal se encuentra generalmente en las espinas de los hongos de las neuronas maduras, pero se han detectado amplios niveles de SP y expresión de LTP en ratas jóvenes de solo 15 días de edad. (3) A diferencia de la SP, el aparato espinal no se ha encontrado en neuronas cultivadas. Estos hallazgos han llevado a algunos a la conclusión de que el aparato espinal está implicado en la plasticidad solo porque este orgánulo está asociado con la SP.
Se ha proporcionado evidencia directa de una función esencial del aparato espinal en la depresión a largo plazo (LTD) dependiente de mGluR al comparar la plasticidad de las sinapsis en las espinas con o sin aparato espinal. [11] En este estudio, solo las sinapsis asociadas con sER mostraron esta forma de depresión. El bloqueo de la liberación de Ca 2+ mediada por IP3 bloqueó la depresión sináptica, lo que indica un papel causal del aparato espinal en la inducción de LTD dependiente de mGluR.