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Depresión y función inmune.

La depresión mayor a menudo se asocia o correlaciona con una desregulación de la función inmune , [1] [2] [3] [4] [5] [6] y se cree que los dos comparten vías fisiológicas y factores de riesgo similares . [1] [7] Esta relación , que se observa principalmente a través del aumento de la inflamación , es bidireccional: la depresión a menudo resulta en una mayor respuesta inmune y la enfermedad resulta en tristeza prolongada y falta de actividad. [2] [8] Esta asociación se observa tanto a largo como a corto plazo; la presencia de uno a menudo va acompañada de la otra y tanto la inflamación como la depresión suelen ser comorbilidades con otras afecciones. [9] [10] [11] [12]

Las explicaciones de esta relación provienen tanto de enfoques médicos como evolutivos, y los desacuerdos surgen principalmente sobre si la conexión es funcional y por qué la depresión y la inflamación comparten vías fisiológicas similares. [13] [14] [15]

Depresión e inflamación

La depresión mayor a menudo se asocia con biomarcadores indicativos de respuestas inflamatorias, y se encontró que la interleucina-6 , la interleucina-1 , el receptor de interleucina-2 , el factor de necrosis tumoral alfa , la proteína C reactiva y la proteína quimiotáctica de monocitos-1 están elevados en aquellos con depresión. [2] [8] [1] [5] [3] De manera similar, los mismos biomarcadores también están fuertemente asociados con el comportamiento de enfermedad , y tanto los humanos como los animales no humanos muestran una actividad motora disminuida y un menor interés en las actividades normales en entornos experimentales y naturalistas. estudios. [2] [16] [17] A pesar de que estos síntomas se superponen con la depresión mayor, son insuficientes para dar lugar a un diagnóstico por sí solos, [1] [18] y se comprende mejor su conexión con la inflamación que su conexión con la depresión. [19]

La relación entre la inflamación y la depresión también se observa a lo largo de la vida, y en un momento la inflamación se asocia con un mayor riesgo de depresión en el futuro. [8] Esto se ha observado en períodos relativamente cortos, tanto en hombres como en mujeres adultos con niveles altos de marcadores inflamatorios que experimentaron un mayor riesgo de depresión en los años siguientes. [8] [11] [20] También se observan efectos similares durante períodos de tiempo más prolongados, y múltiples estudios longitudinales han encontrado que los altos niveles de inflamación en las primeras etapas de la vida se asocian con un mayor riesgo de depresión en la edad adulta. [21] [22] [23] Aunque menos estudiada, también existe evidencia de que esta relación también se encuentra en la dirección opuesta, ya que las experiencias tempranas de depresión mayor se asocian con respuestas inflamatorias más fuertes a factores estresantes sociales más adelante en la vida. [4]

A pesar de estas asociaciones entre la inflamación y los síntomas de depresión, el grado en que esta relación es causal aún no está claro. Una de las razones de esto es que la mayoría de los estudios que examinan la inflamación se limitan a marcadores periféricos de inflamación, siendo raros los exámenes directos de su conexión con los procesos en el cerebro. [8] Otro es el hecho de que tanto la depresión como la inflamación a menudo se confunden con otras afecciones, lo que permite la posibilidad de que ambas puedan ser causadas por otras variables en lugar de que una cause directamente a la otra. [8] De estas posibles variables, la obesidad ha recibido la mayor atención debido a los hallazgos de que el IMC a menudo modera o media el vínculo entre los síntomas de depresión y la inflamación. [24] [25]

Comorbilidad

Aunque no es un factor de riesgo tan fuerte como la adversidad social, [26] la enfermedad a menudo se asocia con la depresión. En comparación con la parte sana de la población estadounidense, quienes padecen enfermedades tienen entre 5 y 10 veces más probabilidades de experimentar depresión o síntomas similares a la depresión. [9] [27] Esta asociación parece desarrollarse a menudo rápidamente y no se limita a individuos con la afección; un estudio de gemelos a gran escala encontró que los individuos con enfermedades o lesiones graves tenían una probabilidad de 3,1 de desarrollar depresión mayor en el primer mes de su condición y aquellos con un miembro importante en su red social que enfermó gravemente tuvieron un índice de probabilidades de 2,5 durante el mismo período de tiempo. [26] Sin embargo, la mayor asociación entre las respuestas inflamatorias y la depresión no se limita a los momentos cercanos a la enfermedad, ya que tanto las infecciones como los trastornos autoinmunes aumentan el riesgo de depresión en el futuro. [10] [28]

Además de su asociación con la enfermedad en general, la depresión parece estar particularmente relacionada con afecciones en las que la inflamación constituye una parte sustancial de la sintomatología. [29] Por ejemplo, el asma , [30] la diabetes , [31] [32] [33] la obesidad , [34] las enfermedades cardíacas , [35] [36] y la artritis reumatoide [37] [38] son ​​a menudo co- mórbido con depresión y caracterizado por respuestas inflamatorias aparentemente excesivas. [39] Aunque muchos de estos síntomas se superponen tanto al comportamiento de enfermedad como a la depresión, también se encuentran a menudo síntomas asociados únicamente con la depresión, siendo comunes la ideación suicida y el aumento de la ansiedad en personas con trastornos autoinmunes . [40]

Antiinflamatorios

Aunque en las primeras etapas de investigación, hay indicios de que los antiinflamatorios pueden reducir los síntomas en personas con depresión y trastornos del estado de ánimo . [8] [41] [42] [43] Si bien los síntomas de depresión tienden a ser sensibles a las respuestas al placebo , [44] los ensayos clínicos han demostrado que estos beneficios a menudo superan a los placebos cuando se usan solos o junto con antidepresivos, con Múltiples ensayos han demostrado que los AINE y los inhibidores de citocinas son eficaces. [8] [45] Además, se ha demostrado que las estatinas , los ácidos grasos poliinsaturados , los corticosteroides y los antiinflamatorios dirigidos a enfermedades específicas tienen efectos positivos sobre la depresión, pero en un número menor de estudios. [8] [42]

Sin embargo, a pesar de la evidencia inicial de la capacidad de los antiinflamatorios para disminuir los síntomas de la depresión, se ha sugerido que la naturaleza diversa de los métodos utilizados en estos estudios y los riesgos de efectos secundarios justifican la precaución al considerar su potencial como tratamientos para la depresión. [8] [46] Se ha advertido el uso de AINE en particular debido a la preocupación por sus posibles efectos secundarios [8] [47] y su potencial de interactuar con ciertos antidepresivos o limitar su eficacia. [48]

Antidepresivos

De manera similar a los hallazgos de que los antiinflamatorios pueden reducir los síntomas de depresión, se ha demostrado que los antidepresivos reducen los niveles de inflamación. [8] [49] En particular, en los ensayos clínicos a menudo se informa que tanto los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) tienen efectos antiinflamatorios y antioxidantes . [50] Además de esto, un número menor de estudios ha informado que aquellos que no respondieron a los antidepresivos tenían niveles más altos de marcadores inflamatorios que aquellos para quienes los tratamientos funcionaron. [50] [51]

Factores de riesgo

Más allá de estar frecuentemente asociadas entre sí, tanto la depresión como la inflamación son igualmente sensibles a los factores estresantes externos, algo que se ha utilizado para argumentar aún más a favor de su conexión. [39] [15] De los posibles tipos de factores estresantes, aquellos que implican adversidad social tienden a ser los que tienen más probabilidades de provocar depresión [26] [52] [53] y son predictores importantes de los niveles de inflamación en estudios tanto experimentales como observacionales. [39] [15] Esto a menudo se observa a corto plazo, y a menudo se encuentra que los marcadores de inflamación están elevados en respuesta a resultados sociales negativos [54] [55] [56] y durante el curso de la depresión, y las personas en duelo a menudo experimentan mayor inflamación que las personas que no están en duelo. [57] [58]

También se ha descubierto que tanto el riesgo de depresión [53] [59] como los niveles de inflamación [39] [55] [12] son ​​mayores en adultos que experimentaron adversidad infantil. De manera similar, estos individuos también enfrentan un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes, [12] que son indicativas de mayores respuestas inflamatorias y factores de riesgo de depresión. [60] [61] Al igual que con la relación entre la depresión y la inflamación en su conjunto, se cree que esta relación es bidireccional: la depresión aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune y la enfermedad autoinmune aumenta el riesgo de depresión. [60] Sin embargo, también es probable que esta conexión se deba en parte a que la depresión y la inflamación comparten muchos factores de riesgo que pueden contribuir a ambas afecciones. [60]

El apoyo social como factor protector.

Al igual que sus factores de riesgo compartidos, se ha descubierto que el apoyo social reduce el riesgo tanto de depresión como de fenotipos proinflamatorios . Esto se ve con niveles relativamente altos de apoyo social que se asocian con un menor riesgo de depresión, así como de asma [30] [62] y enfermedades cardíacas, [63] mientras que también se asocia con niveles reducidos de marcadores inflamatorios en general. después de interacciones sociales negativas. [39] [64]

Vías fisiológicas

Inflamosomas

De las vías que vinculan los factores estresantes no patógenos asociados con la depresión con la inflamación, la activación del inflamasoma se ha destacado como una de las más prometedoras. [7] Si bien la depresión mayor se asocia con una mayor activación del inflamasoma en general, el complejo de inflamasoma NLRP3 ha recibido la mayor atención en relación con la depresión mayor debido tanto a su papel en desencadenar la liberación de interleucina-1β e interleucina-18 como a su asociación con Depresión y síntomas similares a la depresión tanto en humanos como en animales no humanos. [7] [65] [66]

En comparación con otros inflamasomas, NLPR3 es sensible a una mayor cantidad y variedad de factores estresantes y se ha demostrado que provoca inflamación sin la presencia de patógenos. [7] [65] Esto es posible debido a la sensibilidad de NLPR3 a una amplia gama de patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que pueden indicar la presencia de diversas formas de factores estresantes no infecciosos en todo el cuerpo. [7] [65] Debido a esta sensibilidad y al papel de NLPR3 en desencadenar la liberación de citoquinas, se cree que NLPR3 es un componente clave en las respuestas inflamatorias estériles, [7] algo que ha llevado a la sugerencia de que es un mecanismo probable que vincula Del estrés inducido por patógenos al aumento de la inflamación que es común en la depresión y otras formas de malestar psicológico. [7] [65] [67]

Macrófagos

Se ha argumentado que la depresión puede ser el resultado de la actividad de los macrófagos como parte del proceso de inflamación . [68] [41] [69] [70]

Se cree que muchos de los síntomas de la depresión se deben a la liberación de citoquinas inflamatorias por parte de los macrófagos en los sistemas nerviosos central y periférico. [71] Las citocinas tienen el potencial de afectar la conectividad neuronal y las concentraciones de neurotransmisores, produciendo posteriormente alteraciones fisiológicas en el sistema nervioso y contribuyendo a los síntomas depresivos. [72] Una citocina inflamatoria importante, el interferón-α (IFN-α), se correlaciona con el desarrollo de síntomas depresivos a través de la sobreactivación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (eje HPA) y el aumento de los niveles del factor liberador de corticotropina (CRF). ). [71] [73] Aumento de las concentraciones de otras citocinas inflamatorias, incluida la interleucina-1 (IL-1; causa una cascada inflamatoria y una concentración hormonal anormal), [74] interleucina-6 (IL-6; activa el eje HPA y estimula la reacción al estrés) , [75] y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α; activa el eje HPA e impacta el sistema serotoninérgico), [76] también se han encontrado en personas deprimidas. [71]

Vínculo entre síntomas

En comparación con el vínculo entre los factores estresantes externos y la inflamación, se comprende mejor la conexión entre la inflamación periférica y los síntomas de depresión. Esto se debe a que las citoquinas están directamente involucradas en las respuestas inflamatorias y al mismo tiempo sirven como una señal que puede conducir a cambios de comportamiento. [7] [77] [78]

A pesar de que las citocinas suelen ser demasiado grandes para atravesar la barrera hematoencefálica solas, [78] su efecto en el sistema nervioso central (SNC) puede ocurrir cuando las citocinas ingresan al SNC en áreas donde la barrera hematoencefálica es permeable, al ser transportadas. a través de la barrera hematoencefálica o uniéndose al endotelio vascular cerebral, señalando así la presencia de inflamación al cerebro. [7] [65] También hay evidencia inicial de que la depresión mayor y el estrés pueden alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, permitiendo que sustancias que normalmente no podrían pasar entren al cerebro, aumentando así las formas en que la inflamación periférica puede afectar el cerebro. [65] [79]

Una vez que las citocinas periféricas comunican inicialmente la existencia de inflamación fuera del SNC, la microglía y los astrocitos dentro del SNC se activan y liberan citocinas y quimiocinas adicionales, lo que luego da como resultado la producción de neurotransmisores que pueden contribuir al comportamiento de enfermedad o depresión. [39] [80] Aunque existe la posibilidad de resultados desadaptativos debido a la desregulación, se cree en gran medida que esta conexión es adaptativa debido a los beneficios de coordinar el SNC con procesos inmunes más amplios [80] [81] y debido al papel de la función inmune en el cerebro tiene para facilitar el aprendizaje y la memoria. [82]

Conexión incompleta

A pesar de estar asociadas de muchas maneras, la conexión entre depresión e inflamación no es completa. [1] Esto se ve en que la actividad inmune no parece ser suficiente por sí sola para causar depresión. [39] La evidencia de esto proviene principalmente de tratamientos que involucran el proinflamatorio IFN-α, que se usa comúnmente en el tratamiento de infecciones virales pero que solo produce depresión mayor en aproximadamente un tercio de los pacientes. [39] [83] [84] [85] De las razones por las que esto podría ser así, una sugerencia es que los síntomas relacionados con el bajo estado de ánimo y la ansiedad se producen menos en los pacientes en comparación con el aumento de los síntomas relacionados con la reducción de la actividad y la supresión del apetito. que tienden a ocurrir casi siempre. [9] Se ha visto que esto indica que la depresión en su conjunto no puede verse como una conducta de enfermedad. [1] Sin embargo, otros han sugerido la necesidad de enfoques que incluyan los síntomas de la enfermedad como un subtipo de depresión, estando ciertos tipos más relacionados con la inflamación. [35]

Además de la evidencia que sugiere que la inflamación no es suficiente para el desarrollo de la depresión mayor, la evidencia de una falta de superposición completa también proviene de hallazgos de que la depresión a menudo ocurre sin desafíos inmunológicos existentes, y la adversidad social parece causar depresión sin el requisito de una inflamación subyacente. . [1] [28] De manera similar, también se ha observado que la existencia de variación en el grado en que los individuos deprimidos experimentan inflamación sugiere que es posible que algunos casos de depresión puedan ocurrir sin inflamación. [39] Sin embargo, es posible que todos los casos de depresión impliquen un aumento de la inflamación, algo que es consistente con la idea de que la depresión puede haber evolucionado a través de la cooptación del comportamiento de enfermedad. [14]

en animales

Aunque la depresión mayor se estudia principalmente en humanos, hay evidencia de que síntomas similares a la depresión más allá del comportamiento de enfermedad también se observan en animales no humanos y que estos síntomas a menudo van acompañados de un aumento de la inflamación. [13] [14] [86]  Vistos principalmente en estudios experimentales, estos síntomas a menudo toman la forma de estados que parecen similares a la impotencia, la ansiedad , la anhedonia y el cambio de peso que se observan en la depresión humana. [13] [87] [88] [89] Sin embargo, se desconoce el grado en que estos síntomas son comparables a los síntomas humanos, y aún no se ha encontrado el conjunto completo de síntomas cognitivos asociados con la depresión en ningún estudio de personas no humanas. animales. [86]

En comparación con la incertidumbre sobre cómo se experimentan cognitivamente los comportamientos observados en animales no humanos, hay mucha más evidencia que respalda la conexión entre la inflamación y el comportamiento de enfermedad en animales no humanos. [88] Al igual que con los humanos, esto se ve principalmente de forma experimental, con inyecciones de citoquinas proinflamatorias que a menudo resultan en un comportamiento de enfermedad y ocasionalmente otros síntomas similares a la depresión. [90] Asimismo, la capacidad de los antiinflamatorios para reducir estos síntomas también se observa en estudios experimentales, como se observa en humanos. [13] [91] [92]

Explicaciones medicas

De la respuesta inmune

Una explicación para la conexión entre la inflamación y los síntomas de depresión es que la depresión es un trastorno que surge de respuestas inmunes en todo el cuerpo. [13]   Debido en gran parte a que los sistemas que los provocan involucran las mismas citoquinas proinflamatorias, la sugerencia es que las respuestas inmunes fuertes o prolongadas permiten que aquellos con susceptibilidad a la depresión la experimenten fuera de las experiencias con otros factores de riesgo. . [1] [13] De las formas en que esto podría suceder, una es que aquellos cuyas respuestas inmunes han cambiado para ser proinflamatorias sin suficiente compensación antiinflamatoria tienen un riesgo elevado de experimentar una inflamación lo suficientemente intensa como para causar depresión. [13] Otra sugerencia es que la variación en la producción de neurotransmisores o en los receptores también puede desempeñar un papel en el riesgo de experimentar depresión basada en inflamación si ciertas combinaciones resultan en un mayor riesgo de inflamación, lo que de manera similar los pone en riesgo de sufrir cambios desadaptativos en la química cerebral. [13]

Sin embargo, los hallazgos de que la depresión y las respuestas proinflamatorias no requieren la presencia de la otra para que una se desarrolle han llevado a otros a argumentar que las dos condiciones son a menudo distintas, [39] algo que se ha sugerido para reducir el atractivo de la explicación para los psiquiatras. . [13]

Explicaciones evolutivas

Hipótesis de defensa del huésped patógeno

Una explicación que ve la conexión entre la depresión y la inflamación como resultado de adaptaciones es la Hipótesis de la Defensa del Huésped Patógeno (PATHOS-D), que propone que la depresión está directamente relacionada con las respuestas inmunes. [15] Desde esta perspectiva, se cree que los síntomas similares a la depresión reducen el consumo de energía y reasignan recursos para que uno pueda montar una defensa inmune más fuerte, reduciendo así el riesgo de muerte del organismo. [15] Además de esto, también se sugiere que tanto la reducción de la actividad como el aislamiento social que a menudo acompañan a la depresión proporcionan beneficios al disminuir el riesgo de encontrar nuevos patógenos o exponer a familiares o socios cooperativos a la propia enfermedad, aunque es probable que sean efectos secundarios. importancia. [2] [15]

Más allá de servir como explicación de la conexión entre la depresión y la inflamación, PATHOS-D también fue diseñado para explicar la conexión entre los factores estresantes sociales y la depresión. [15] Al ver la adversidad social como una señal recurrente de probable riesgo de lesión e infección a lo largo de la historia evolutiva humana, los factores estresantes sociales se incorporan a la hipótesis con la expectativa de que su presencia pueda usarse para informar la necesidad de regular positivamente la función inmune antes de que ocurra la enfermedad. se produce un riesgo real de lesión o infección. Como el riesgo de muerte en estas situaciones era alto ancestralmente, se espera que sean comunes las falsas alarmas en las que la adversidad social hace que uno experimente los costos de la depresión sin ninguna amenaza patógena debido a los mayores costos de no responder a una amenaza real. Por lo tanto, se espera que los beneficios de la depresión en términos de reducción de la mortalidad superen los costos de la depresión a lo largo de nuestra historia evolutiva, tanto en términos de falsas alarmas como de los costos de la depresión en general. [ cita necesaria ]

Aunque sirve como explicación para la asociación entre la depresión y el aumento de los niveles de inflamación, la hipótesis de la defensa del huésped no puede explicar actualmente muchos de los síntomas fuera de la reducción de la actividad o el aislamiento social. [2] Por ejemplo, tanto la conexión de la depresión con el suicidio como el hecho de que los síntomas de la depresión a menudo persisten fuera de la enfermedad o después de que se ha tratado un patógeno sugieren que la depresión es más que su papel como defensa inmune coordinada. [2] Sin embargo, la hipótesis de la defensa del huésped no es mutuamente excluyente con otras explicaciones para estos sucesos, [2] y es posible que los síntomas de la enfermedad puedan ser cooptados para otros propósitos, [14] [16] [44] tales como señal de debilidad y necesidad de ayuda. [44]

Teoría de la transducción de señales sociales.

Estrechamente relacionada con la hipótesis de la defensa del huésped, la teoría de la depresión sobre la transducción de señales sociales también incorpora directamente factores estresantes sociales en su explicación de la conexión entre la depresión y las respuestas inmunes reguladas al alza. [39] Sin embargo, en comparación con PATHOS-D, enfatiza el papel de la depresión como la forma en que el cuerpo se prepara en mayor medida para la amenaza de una futura infección. También difiere en que, si bien PATHOS-D todavía permite que muchos casos de depresión sean adaptativos en las sociedades industrializadas occidentales, la teoría de la transducción de señales sociales espera que la mayoría de los casos sean desadaptativos. [39] Esto se debe a la expectativa de que muchas de las señales que indican riesgo de lesión son menos relevantes ahora debido tanto a su menor conexión con la violencia como al hecho de que la medicina moderna ha reducido en gran medida el riesgo de muerte o daño a largo plazo por infección. .

Sin embargo, al igual que PATHOS-D, se ha sugerido que la teoría de la depresión sobre la transducción de señales sociales es compatible con otras explicaciones, ya que existe la posibilidad de que los síntomas cognitivos e inflamatorios de la depresión sean funcionales en tiempos de adversidad social. [93]

Hipótesis de desregulación inmune

Otra explicación de la conexión entre la depresión y la inflamación que enfatiza el papel del desajuste ambiental es la hipótesis de la desregulación inmune. [4] La hipótesis de la desregulación inmunitaria se basa en la hipótesis de los viejos amigos , que sugiere que los entornos sanitarios occidentales no proporcionan suficiente exposición a los microorganismos para entrenar al sistema inmunológico a tolerar microorganismos seguros o difíciles de erradicar, lo que resulta en una mayor prevalencia de la pro -fenotipos inflamatorios que tipifican enfermedades autoinmunes. [2] [4] Como la depresión también se asocia con respuestas proinflamatorias, la sugerencia es que las causas de la depresión son poco diferentes de las causas de las enfermedades autoinmunes con las que es en gran medida comorbilidad, y los entornos sanitarios aumentan el riesgo de Inflamación excesiva en respuesta a factores estresantes psicosociales, tal como se cree que ocurre con microorganismos que de otro modo serían inofensivos. [4]

Sin embargo, también se observa evidencia de un aumento de la inflamación entre los individuos deprimidos entre los tsimané , lo que se ha presentado como un desafío a la expectativa de la hipótesis de la desregulación inmunitaria de que esta asociación se limita a entornos occidentales. [2]

Comportamiento de enfermedad cooptado

Una explicación adicional para la superposición de los síntomas compartidos por la depresión y la conducta de enfermedad es que la neurobiología asociada con la conducta de enfermedad fue cooptada para dar lugar a síntomas melancólicos fuera de la enfermedad mediante otras adaptaciones. [14] Basado en gran medida en el grado de superposición de los síntomas que comparten la depresión mayor, el comportamiento de enfermedad y la depresión por inanición, el argumento es que el comportamiento de enfermedad probablemente evolucionó primero debido a su prevalencia en todas las especies animales y al papel que desempeña la infección como una importante amenaza para la salud. [14] Sin embargo, una vez que existió la capacidad de regular a la baja el comportamiento para desviar recursos para la función inmune, otros sistemas podrían utilizar los mecanismos subyacentes. Se cree que esto permitirá adaptaciones adicionales que agreguen síntomas cognitivos exclusivos de la depresión melancólica a los que surgen del comportamiento normal de enfermedad. [14]

Aunque probablemente sea consistente con cualquier explicación de la evolución de la depresión mayor como resultado de adaptaciones psicológicas, Andrews y Durisko presentan la hipótesis de cooptación como principalmente consistente con la hipótesis de la rumia analítica. [14] [94] Desde esta perspectiva, se cree que la depresión mayor a menudo resulta en una mejor resolución de problemas debido a la redistribución de la energía lejos de la actividad física para una mayor rumia. Como se cree que esto es energéticamente costoso, funciona de manera muy similar al comportamiento de enfermedad, siendo ambos adaptativos para redistribuir los flujos de energía, diferenciándose principalmente en si el aumento de energía se destina a la cognición o a la defensa inmune. [ cita necesaria ]

Ver también

Referencias

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