stringtranslate.com

anhidrasa carbónica 9

La anhidrasa carbónica IX (CA9/CA IX) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CA9 . [5] [6] [7] Es una de las 14 isoformas de anhidrasa carbónica que se encuentran en los seres humanos y es una metaloenzima dimérica transmembrana con un sitio activo extracelular que facilita la secreción de ácido en el tracto gastrointestinal. [8] CA IX se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer, incluido el carcinoma de células renales de células claras (CCR), así como en los carcinomas de cuello uterino, mama y pulmón, donde promueve el crecimiento tumoral al mejorar la acidosis tumoral. [9] [10]

Función

Las anhidrasas carbónicas (AC) son una gran familia de metaloenzimas de zinc que catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono. Participan en una variedad de procesos biológicos, incluida la respiración, la calcificación, el equilibrio ácido-base, la resorción ósea y la formación de humor acuoso, líquido cefalorraquídeo, saliva y ácido gástrico. Muestran una amplia diversidad en la distribución tisular y en su localización subcelular. [7]

CA IX se expresa principalmente en el tracto gastrointestinal donde facilita la secreción de ácido. [11] La enzima CA IX, junto con la enzima CA II , se une al Intercambiador aniónico 2 (AE2), que aumenta el transporte de bicarbonato y maximiza la tasa de secreción de ácido por las células parietales gástricas. [8]

Estructura

CA IX es una glicoproteína transmembrana con un sitio activo extracelular. [9] La cola citoplasmática de la enzima contiene tres residuos que pueden fosforilarse (Thr-443, Ser-448 y Tyr-449) y participar en la transducción de señales . [9] [12] La tirosina 449 fosforilada puede interactuar con PI3K , que activa la proteína quinasa B para afectar el metabolismo celular de la glucosa. [13]

En condiciones fisiológicas, la enzima existe como dos dímeros casi idénticos . [14] Ambos dímeros están estabilizados por dos enlaces de hidrógeno entre Arg-137 y el oxígeno carbonilo Ala-127, así como por muchas interacciones de Van der Waals . [14] Un dímero, sin embargo, tiene una estabilización adicional debido a un puente disulfuro formado por dos residuos de cisteína. [14]

Dos enlaces de hidrógeno entre Arg-137 y el oxígeno carbonilo Ala-127 estabilizan el dímero CA IX.

Una cara del dímero contiene dominios de proteoglucano (PG), una característica única de otras enzimas CA, y la cara opuesta contiene los extremos C que ayudan a la enzima a unirse a la membrana celular. [15] CA IX contiene un sitio de glicosilación ligado a N que lleva estructuras de glucano tipo manosa en Asn-309, así como un sitio de glicosilación ligado a O en Thr-78. [16]

Dímero CA IX con sus cuatro pares distintos de dominios etiquetados: el dominio de proteoglucano (PG), el dominio catalítico (azul), el segmento transmembrana (TM) y la cola intracelular (IC).

Regulación

La expresión de CA IX está regulada principalmente a nivel transcripcional. [17] La ​​región promotora del gen CA9 contiene un HRE (elemento sensible a la hipoxia) donde HIF-1 puede unirse, lo que permite que las condiciones hipóxicas aumenten la expresión de CA IX. [17] La ​​expresión también puede regularse postraduccionalmente mediante metaloproteinasas que provocan la eliminación del ectodominio de la enzima . [18] A diferencia de otras isoenzimas CA, CA IX no es inhibida por altas concentraciones de lactato. [19] Sin embargo, es inhibido por el bicarbonato. [19]

Importancia clínica

CA IX es una proteína transmembrana y es una isoenzima de anhidrasa carbónica asociada a tumores. Se sobreexpresa en el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) mutado en VHL y en los tumores sólidos hipóxicos, pero se expresa en niveles bajos en el riñón normal y en la mayoría de los demás tejidos normales. Puede estar involucrado en la proliferación y transformación celular. Este gen está asignado a 9p13-p12. [7]

CA IX es un biomarcador celular de hipoxia. Además, estudios recientes que examinan la asociación entre los niveles de CA IX y diversos resultados clínico-patológicos sugieren que la expresión de CA IX también puede ser un indicador pronóstico valioso para la supervivencia general [20], aunque esta asociación ha sido cuestionada. [21]

CA IX muestra una alta expresión en carcinomas de cuello uterino, riñón, esófago, pulmón, mama, colon, cerebro y vulva en comparación con la expresión en unos pocos tejidos no cancerosos. [22] [11] Su sobreexpresión en tejidos cancerosos en comparación con los normales se debe a condiciones hipóxicas en el microambiente del tumor causadas por una vasculatura anormal y la posterior activación transcripcional por la unión de HIF-1. [17] En los carcinomas renales de células claras, CA IX muestra una alta expresión en condiciones de normoxia debido a una mutación en el gen VHL que normalmente regula negativamente HIF-1 . [22] Debido a su sobreexpresión en muchos tipos de cáncer y su baja expresión en tejidos normales, CAIX se ha convertido en un objetivo útil para la obtención de imágenes de tumores de cáncer de mama y CCR de células claras en ratones. [23] [24]

CA IX juega un papel muy importante en la acidificación de tumores, ya que tiene una actividad catalítica muy alta con la tasa más alta de transferencia de protones de las CA conocidas. [16] La enzima convierte el dióxido de carbono fuera del tumor en bicarbonato y protones, lo que contribuye a la acidosis extracelular y promueve el crecimiento del tumor al regular el pH del citosol. [10]

Como objetivo de drogas

Debido a su baja expresión en tejidos normales y su sobreexpresión en muchos tejidos cancerosos, CA IX también se ha convertido en un objetivo farmacológico deseable. Girentuximab , un anticuerpo que se une a CA IX, no logró mejorar la supervivencia libre de enfermedad ni la supervivencia general de los pacientes con CCR de células claras en los ensayos clínicos de fase III. [25]

Sin embargo, se han utilizado varias moléculas pequeñas para inhibir CA IX. Las principales clases de estos inhibidores son aniones inorgánicos, sulfonamidas , fenoles y cumarinas . [15] Los aniones y las sulfonamidas inhiben CA IX coordinando el ion zinc dentro de CA IX, mientras que los fenoles se unen a la molécula de agua coordinada con zinc. [15] Las cumarinas sirven como inhibidores basados ​​en mecanismos que son hidrolizados por la enzima para formar un derivado del ácido cis-2-hidroxicinámico que luego se une al sitio activo. [26]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000107159 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000028463 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Opavský R, Pastoreková S, Zelník V, Gibadulinová A, Stanbridge EJ, Závada J, Kettmann R, Pastorek J (mayo de 1996). "Gen humano MN/CA9, un nuevo miembro de la familia de la anhidrasa carbónica: estructura y relaciones entre el exón y el dominio de la proteína". Genómica . 33 (3): 480–7. doi :10.1006/geno.1996.0223. PMID  8661007.
  6. ^ Nakagawa Y, Uemura H, Hirao Y, Yoshida K, Saga S, Yoshikawa K (octubre de 1998). "Mapeo de híbrido de radiación del locus MN/CA9 humano en la banda cromosómica 9p12-p13". Genómica . 53 (1): 118–9. doi :10.1006/geno.1998.5483. PMID  9787087.
  7. ^ abc "Entrez Gene: CA9 anhidrasa carbónica IX".
  8. ^ ab Morgan PE, Pastoreková S, Stuart-Tilley AK, Alper SL, Casey JR (agosto de 2007). "Interacciones de la anhidrasa carbónica transmembrana, CAIX, con transportadores de bicarbonato". Revista americana de fisiología. Fisiología celular . 293 (2): C738-48. doi :10.1152/ajpcell.00157.2007. PMID  17652430.
  9. ^ abc Frost, Susan C.; McKenna, Robert (octubre de 2013). Anhidrasa carbónica: mecanismo, regulación, vínculos con enfermedades y aplicaciones industriales. Medios de ciencia y negocios de Springer. ISBN 9789400773592.
  10. ^ ab Chiche J, Brahimi-Horn MC, Pouysségur J (abril de 2010). "La hipoxia tumoral induce un cambio metabólico que provoca acidosis: una característica común en el cáncer". Revista de Medicina Celular y Molecular . 14 (4): 771–94. doi :10.1111/j.1582-4934.2009.00994.x. PMC 3823111 . PMID  20015196. 
  11. ^ ab "Expresión tisular de CA9 - Resumen - Atlas de proteínas humanas". www.proteinatlas.org . Consultado el 14 de marzo de 2019 .
  12. ^ Ditte P, Dequiedt F, Svastova E, Hulikova A, Ohradanova-Repic A, Zatovicova M, Csaderova L, Kopacek J, Supuran CT, Pastorekova S, Pastorek J (diciembre de 2011). "La fosforilación de la anhidrasa carbónica IX controla su capacidad para mediar la acidificación extracelular en tumores hipóxicos". Investigación del cáncer . 71 (24): 7558–67. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-2520 . PMID  22037869.
  13. ^ Dorai T, Sawczuk IS, Pastorek J, Wiernik PH, Dutcher JP (diciembre de 2005). "El papel de la sobreexpresión de anhidrasa carbónica IX en el cáncer de riñón". Revista europea de cáncer . 41 (18): 2935–47. doi :10.1016/j.ejca.2005.09.011. PMID  16310354.
  14. ^ abc Alterio V, Hilvo M, Di Fiore A, Supuran CT, Pan P, Parkkila S, Scaloni A, Pastorek J, Pastorekova S, Pedone C, Scozzafava A, Monti SM, De Simone G (septiembre de 2009). "Estructura cristalina del dominio catalítico de la anhidrasa carbónica IX humana asociada a tumores". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (38): 16233–8. Código bibliográfico : 2009PNAS..10616233A. doi : 10.1073/pnas.0908301106 . PMC 2752527 . PMID  19805286. 
  15. ^ abc De Simone G, Supuran CT (febrero de 2010). "Anhidrasa carbónica IX: caracterización bioquímica y cristalográfica de una nueva diana antitumoral". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y Proteómica . 1804 (2): 404–9. doi :10.1016/j.bbapap.2009.07.027. PMID  19679200.
  16. ^ ab Hilvo M, Baranauskiene L, Salzano AM, Scaloni A, Matulis D, Innocenti A, Scozzafava A, Monti SM, Di Fiore A, De Simone G, Lindfors M, Jänis J, Valjakka J, Pastoreková S, Pastorek J, Kulomaa MS, Nordlund HR, Supuran CT, Parkkila S (octubre de 2008). "Caracterización bioquímica de CA IX, una de las isoenzimas de la anhidrasa carbónica más activas". La Revista de Química Biológica . 283 (41): 27799–809. doi : 10.1074/jbc.M800938200 . PMID  18703501.
  17. ^ abc Tafreshi NK, Lloyd MC, Bui MM, Gillies RJ, Morse DL (2014). "Anhidrasa carbónica IX como objetivo terapéutico y de imagen para tumores y metástasis". Anhidrasa carbónica: mecanismo, regulación, vínculos con enfermedades y aplicaciones industriales . Bioquímica subcelular. vol. 75. Springer Países Bajos. págs. 221–54. doi :10.1007/978-94-007-7359-2_12. ISBN 9789400773585. PMC  4282494 . PMID  24146382.
  18. ^ Zatovicova M, Sedlakova O, Svastova E, Ohradanova A, Ciampor F, Arribas J, Pastorek J, Pastorekova S (noviembre de 2005). "La eliminación del ectodominio de la anhidrasa carbónica IX inducida por hipoxia es un proceso dependiente de metaloproteasa regulado por TACE / ADAM17". Revista británica de cáncer . 93 (11): 1267–76. doi : 10.1038/sj.bjc.6602861. PMC 2361518 . PMID  16278664. 
  19. ^ ab Innocenti A, Vullo D, Scozzafava A, Supuran CT (febrero de 2005). "Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Inhibición de las isoenzimas I, II, IV, V y IX con aniones isostéricos e isoelectrónicos con sulfato, nitrato y carbonato". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 15 (3): 567–71. doi :10.1016/j.bmcl.2004.11.056. PMID  15664814.
  20. ^ Kirkpatrick JP, Rabbani ZN, Bentley RC, Hardee ME, Karol S, Meyer J, Oosterwijk E, Havrilesky L, Secord AA, Vujaskovic Z, Dewhirst MW, Jones EL (febrero de 2008). "La expresión elevada de CAIX se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia a distancia en el cáncer de cuello uterino en etapa temprana". Información sobre biomarcadores . 3 : 45–55. doi :10.4137/bmi.s570. PMC 2688355 . PMID  19578493. 
  21. ^ Li J, Zhang G, Wang X, Li XF (2015). "¿Es la anhidrasa carbónica IX un objetivo validado para la obtención de imágenes moleculares del cáncer y la hipoxia?". Oncología del futuro . 11 (10): 1531–41. doi :10.2217/fon.15.11. PMC 4976829 . PMID  25963430. 
  22. ^ ab Pastorekova S, Ratcliffe PJ, Pastorek J (junio de 2008). "Mecanismos moleculares de la regulación del pH mediada por la anhidrasa carbónica IX en condiciones de hipoxia". BJU Internacional . 101 Suplemento 4 (t4): 8–15. doi :10.1111/j.1464-410X.2008.07642.x. PMID  18430116. S2CID  8780292.
  23. ^ Stillebroer AB, Franssen GM, Mulders PF, Oyen WJ, van Dongen GA, Laverman P, Oosterwijk E, Boerman OC (septiembre de 2013). "Imágenes de inmunoPET de carcinoma de células renales con anticuerpo monoclonal cG250 anti-CAIX marcado con (124) I y (89) Zr en ratones". Bioterapia y radiofármacos del cáncer . 28 (7): 510–5. doi :10.1089/cbr.2013.1487. PMC 3741422 . PMID  23697926. 
  24. ^ Kijanka MM, van Brussel AS, van der Wall E, Mali WP, van Diest PJ, van Bergen En Henegouwen PM, Oliveira S (diciembre de 2016). "Las imágenes ópticas del cáncer de mama preinvasivo con una combinación de VHH dirigidas a CAIX y HER2 aumentan el contraste y facilitan la caracterización del tumor" (PDF) . Investigación EJNMMI . 6 (1): 14. doi : 10.1186/s13550-016-0166-y . PMC 4747965 . PMID  26860296. 
  25. ^ Chamie K, Donin NM, Klöpfer P, Bevan P, Fall B, Wilhelm O, Störkel S, Said J, Gambla M, Hawkins RE, Jankilevich G, Kapoor A, Kopyltsov E, Staehler M, Taari K, Wainstein AJ, Pantuck AJ, Belldegrun AS (julio de 2017). "Girentuximab semanal adyuvante después de nefrectomía para carcinoma de células renales de alto riesgo: ensayo clínico aleatorizado ARISER". Oncología JAMA . 3 (7): 913–920. doi :10.1001/jamaoncol.2016.4419. PMC 5824229 . PMID  27787547. 
  26. ^ Maresca A, Temperini C, Vu H, Pham NB, Poulsen SA, Scozzafava A, Quinn RJ, Supuran CT (marzo de 2009). "Inhibición de las anhidrasas carbónicas no mediada por zinc: las cumarinas son una nueva clase de inhibidores del suicidio". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 131 (8): 3057–62. doi :10.1021/ja809683v. hdl : 2158/594272 . PMID  19206230. S2CID  207136680.

Lectura adicional