El término S/MAR ( región de unión a la matriz/andamio ), también llamado SAR ( región de unión al andamio ), o MAR ( región asociada a la matriz ), son secuencias en el ADN de los cromosomas eucariotas donde se une la matriz nuclear . Como componentes arquitectónicos del ADN que organizan el genoma de los eucariotas en unidades funcionales dentro del núcleo celular , los S/MAR median la organización estructural de la cromatina dentro del núcleo. Estos elementos constituyen puntos de anclaje del ADN para la estructura de cromatina y sirven para organizar la cromatina en dominios estructurales . Los estudios sobre genes individuales llevaron a la conclusión de que la organización dinámica y compleja de la cromatina mediada por elementos S/MAR juega un papel importante en la regulación de la expresión genética .
Se sabe desde hace muchos años que una red polimérica, la llamada " matriz nuclear " o "estructura nuclear", es un componente esencial de los núcleos eucariotas. Este esqueleto nuclear actúa como soporte dinámico para muchos eventos especializados relacionados con la lectura de información genética (ver más abajo).
Los S/MAR se asignan a ubicaciones no aleatorias del genoma. Ocurren en los flancos de las regiones transcritas, en los intrones 5' y también en las regiones de grupos de puntos de ruptura de genes (BCR). Al ser puntos de asociación para proteínas estructurales nucleares comunes, los S/MAR son necesarios para una replicación y transcripción cromosómica auténtica y eficiente , para la recombinación y la condensación cromosómica. Los S/MAR no tienen una secuencia de consenso obvia. Aunque los elementos prototipo constan de regiones ricas en AT de varios cientos de pares de bases de longitud, la composición general de bases definitivamente no es el principal determinante de su actividad. En cambio, su función requiere un patrón de "parches AT" que confieren propensión a que las hebras locales se desemparejen bajo tensión torsional .
Los enfoques bioinformáticos respaldan la idea de que, por estas propiedades, los S/MAR no solo separan una unidad transcripcional determinada (dominio de cromatina) de sus vecinas, sino que también proporcionan plataformas para el ensamblaje de factores que permiten eventos transcripcionales dentro de un dominio determinado. Una mayor propensión a separar las cadenas de ADN (el llamado potencial de desestabilización dúplex inducido por estrés, SIDD ) puede contribuir a la formación de estructuras secundarias como estructuras cruciformes o de deslizamiento , que son características reconocibles para varias enzimas ( ADNasas , topoisomerasas , poli(ADP-ribosil) polimerasas y enzimas del aparato de acetilación de histonas y metilación de ADN). Los S/MAR se han clasificado como constitutivos (que actúan como límites de dominio permanentes en todos los tipos de células) o facultativos (relacionados con el tipo de célula y la actividad) según sus propiedades dinámicas.
Si bien se ha estimado que el número de S/MAR en el genoma humano se acerca a 64.000 (dominios de cromatina) más 10.000 adicionales (focos de replicación), en 2007 sólo una fracción menor (559 para todos los eucariotas) había cumplido los criterios estándar para un anotación en la base de datos S/MARt. [1]
Las opiniones actuales sobre la matriz nuclear la visualizan como una entidad dinámica, que cambia sus propiedades según los requisitos del núcleo celular, de la misma manera que el citoesqueleto adapta su estructura y función a señales externas. En retrospectiva, cabe señalar que el descubrimiento de S/MAR tiene dos rutas principales:
Trabajos posteriores demostraron la función constitutiva (tipo SAR) y facultativa (tipo MAR) de los elementos según el contexto. Mientras que se encontró que los S/MAR constitutivos estaban asociados con un sitio hipersensible a la ADNasa I en "todos" los tipos de células (ya sea que se transcribiera o no el dominio adjunto), la hipersensibilidad a la ADNasa I del tipo facultativo dependía del estado transcripcional. [4] La principal diferencia entre estos dos tipos funcionales de S/MAR es su tamaño: los elementos constitutivos pueden extenderse a lo largo de varios kilopares de bases, mientras que los facultativos se encuentran en el límite de tamaño inferior, alrededor de 300 pares de bases.
La figura muestra nuestra comprensión actual de estas propiedades e incorpora los siguientes hallazgos:
Como alternativa a los vectores virales, que pueden tener efectos no deseados en el organismo del paciente, se están estudiando métodos no virales de terapia génica. Uno de estos métodos utiliza plásmidos con propiedades especiales: los llamados episomas . Los episomas tienen la capacidad de dividirse junto con el resto del genoma eucariota durante la mitosis. En comparación con los plásmidos estándar, no se silencian epigenéticamente dentro del núcleo ni se destruyen enzimáticamente. Los episomas adquieren esta capacidad mediante la presencia de la secuencia S/MAR dentro de su construcción. [7]
En 2006, Tetko encontró una fuerte correlación de S/MAR intragénicos con la expresión espaciotemporal de genes en Arabidopsis thaliana . [8] A escala del genoma, se han detectado patrones pronunciados de expresión de genes que contienen S/MAR, específicos de tejidos y órganos, y de desarrollo. En particular, los genes de los factores de transcripción contienen una porción significativamente mayor de S/MAR. La pronunciada diferencia en las características de expresión de los genes que contienen S/MAR enfatiza su importancia funcional y la importancia de las características cromosómicas estructurales para la regulación genética en plantas, así como en otros eucariotas.