Una célula asesina natural (NK) adaptativa o célula NK similar a la memoria es una célula asesina natural especializada que tiene el potencial de formar memoria inmunológica . [1] [2] Se pueden distinguir de las células NK citotóxicas (cNK) por su perfil de expresión de receptores y epigenoma. [3] Las células NK adaptativas se denominan así por las propiedades que comparten con el sistema inmunológico adaptativo . Aunque las células NK adaptativas no poseen especificidad antigénica , exhiben expansiones dinámicas de subconjuntos celulares definidos, mayor proliferación y persistencia a largo plazo de hasta 3 meses in vivo , alta producción de IFN-γ , potente actividad citotóxica tras la reestimulación ex vivo y respuestas de memoria protectora. [4] [5] [6]
Se han identificado células NK adaptativas tanto en humanos como en ratones. [1] Se ha informado de poblaciones persistentes de NK adaptativas durante la infección viral , reacciones de hipersensibilidad de contacto y después de la estimulación por citocinas proinflamatorias o vías de receptores activadores. [6] IL-12 , IL-18 e IL-15 contribuyen al desarrollo de células NK adaptativas al prepararlas antes de la estimulación inmunitaria. [6]
Es probable que las células NK adaptativas humanas en la sangre periférica deriven de células cNK que expresan niveles bajos de CD56 , [1] ya que las células cNK atenuadas con CD56 tienen más probabilidades de expresar receptores similares a inmunoglobulinas de células asesinas (KIR) y/o CD94/NKG2C . [1] Estas moléculas de superficie son necesarias para la detección de antígenos durante la infección. [1]
Existe cierta evidencia de la existencia de células NK adaptativas residentes en los tejidos del hígado, donde se ha demostrado que una pequeña población de células NK CD49a + NKG2C + surge en respuesta a la infección por citomegalovirus humano . Estas células difieren de la población predominante de células NK CD49a − CD49e − en el hígado por su expresión genética. [7]
Las señales transmitidas a través del receptor IL-12 combinadas con CD2 y el receptor de unión a MHC clase I proporcionan una estimulación triple responsable de promover las modificaciones epigenéticas y fenotípicas que ocurren en asociación con la diferenciación adaptativa de las células NK. [8]
Las células NK esencialmente "recuerdan" los efectos previos de las citocinas . [6] Las células NK preactivadas por IL-12 / 15 / 18 transfieren su capacidad mejorada de producción de IFN-γ a las células hijas . [6] Se ha detectado que las células NK adaptativas NKG2C + asociadas a HCMV y las células NK preactivadas por IL-12 / 15 / 18 tienen una impronta epigenética , por ejemplo, la región CNS1 desmetilada del gen IFNG, que a su vez puede conducir a una estabilidad notable del fenotipo productor de IFN-γ incluso después de la transferencia adoptiva. [6] Tanto IL-12 como IL-18 son necesarias para la desmetilación pronunciada de la región CNS1, mientras que IL-15 podría servir como un factor de supervivencia. [6]
Además del gen IFNG, las células NK adaptativas NKG2C + también mostraron desmetilación de CpG de los genes PRDM1/BLIMP1 y ZBTB32/TZFP o hipermetilación de FCER1G ( fragmento Fc del receptor de IgE Ig ). [6] La preactivación de las células NK por las citocinas IL-12 / 18 más IL-15 o por la activación de FcγRIII/CD16 a través de anticuerpos terapéuticos puede inducir funciones similares a la memoria: una capacidad proliferativa mejorada hacia IL-2 debido a la regulación positiva de CD25 , así como una respuesta fortalecida a la reestimulación por células tumorales . [6] Es importante destacar que ambas funcionalidades similares a la memoria son inespecíficas del antígeno y significan "recordar" un estado previo de mayor activación causada por la exposición a citocinas o la estimulación a través de la activación de los receptores de células NK. [6]
Se observaron poblaciones de células NK adaptativas únicas y expandidas en la sangre periférica de humanos que habían sido previamente infectados con citomegalovirus humano (HCMV) . [9] Estas células NK tienen receptores de unión a MHC clase I activadores , típicamente CD94/NKG2C , [9] demuestran una activación y desgranulación reducidas en respuesta a células T autólogas activadas [3] y son CD56dim CD16+ . [1]
En comparación con las células cNK CD56dim , las células NK adaptativas generalmente muestran una expresión disminuida de CD7 de superficie , CD161 , NKp30 , NKp46 y SIGLEC-7 , pero demuestran una expresión retenida o incluso mayor de CD2 , CD57 y CD85j (ILT2, LILRB1) . [1] Ninguno de estos patrones de expresión de marcadores de superficie es inherentemente específico para las células NK adaptativas, pero juntos pueden ayudar a identificar poblaciones discretas de células NK adaptativas. [1] Las células NK adaptativas humanas tienen la región hipometilada del promotor de IFN-γ . Después de la estimulación a través de la ligadura de CD16 , las células NK adaptativas producen grandes cantidades de IFN-γ y también proliferan ampliamente. [9] La citotoxicidad de las células NK adaptativas sigue siendo una pregunta constante en este campo. Se ha indicado una desgranulación similar o reducida de CD107a en comparación con las células cNK después de la ligadura de CD16 o la estimulación con dianas tumorales recubiertas de anticuerpos. [9]
El descubrimiento de la memoria en el compartimento NK humano nos hace preguntarnos si podría aprovecharse mediante la vacunación. Esto podría ser particularmente eficaz en las infecciones por VIH, donde las células CD4+T se agotan rápidamente, ya que proporciona una alternativa en los casos en que no es posible aprovechar las células B y T. [10]
La aplicación clínica de células NK con propiedades similares a las de la memoria puede aumentar significativamente la eficiencia de estas células y allanar el camino para los nuevos enfoques clínicos basados en células NK para el tratamiento del cáncer . [11] Las células NK adaptativas pueden mediar los efectos antitumorales mejorados, que pueden deberse a su mayor citotoxicidad , alta capacidad de producción de IFN-γ y persistencia en grandes cantidades en el huésped. [11]
El uso clínico de células NK alogénicas es prometedor para el tratamiento de la leucemia . [11] La falta de coincidencia del ligando KIR tiene un efecto beneficioso sobre la alorreactividad de las células NK del donante contra la leucemia del receptor . [11] Además, se ha demostrado que la transferencia adoptiva de células NK alorreactivas no causa enfermedad de injerto contra huésped (EICH) , sino que suprime la EICH . [11]