El kindling debido a la abstinencia de sustancias es una afección neurológica que resulta de episodios repetidos de abstinencia de fármacos sedantes-hipnóticos como el alcohol y las benzodiazepinas .
Cada abstinencia provoca síntomas de abstinencia más graves que en episodios anteriores. Las personas que han tenido más episodios de abstinencia tienen un mayor riesgo de sufrir síntomas de abstinencia muy graves, que pueden llegar a provocar convulsiones y la muerte. La activación a largo plazo del receptor GABA por fármacos sedantes-hipnóticos provoca una regulación negativa crónica del receptor GABA, así como una hiperactividad del glutamato , lo que puede provocar sensibilización a fármacos y neurotransmisores , hiperexcitabilidad del sistema nervioso central y excitotoxicidad .
Se cree que el consumo excesivo de alcohol aumenta la impulsividad debido a la alteración del funcionamiento de los circuitos prefrontal-subcortical y orbitofrontal. El consumo excesivo de alcohol en alcohólicos que se han sometido a repetidas desintoxicaciones se asocia con una incapacidad para interpretar correctamente las expresiones faciales ; se cree que esto se debe a la activación de la amígdala con la consiguiente distorsión de la neurotransmisión. Los adolescentes, las mujeres y los adultos jóvenes son los más sensibles a los efectos neuropsicológicos del consumo excesivo de alcohol. La adolescencia, en particular la adolescencia temprana, es una etapa del desarrollo que es particularmente vulnerable a los efectos adversos neurotóxicos y neurocognitivos del consumo excesivo de alcohol debido a que es un momento de importante desarrollo cerebral. [1]
Aproximadamente el 3 por ciento de las personas que son dependientes del alcohol experimentan psicosis durante la intoxicación aguda o la abstinencia. La psicosis relacionada con el alcohol puede manifestarse a través de un mecanismo de estimulación. El mecanismo de la psicosis relacionada con el alcohol se debe a distorsiones en las membranas neuronales, la expresión genética y la deficiencia de tiamina . Es posible que en algunos casos el abuso de alcohol a través de un mecanismo de estimulación pueda causar el desarrollo de un trastorno psicótico crónico inducido por sustancias (por ejemplo, esquizofrenia). Los efectos de una psicosis relacionada con el alcohol incluyen un mayor riesgo de depresión y suicidio, así como deterioro psicosocial. [2]
La intoxicación aguda repetida seguida de una abstinencia aguda se asocia con profundos cambios conductuales y alteraciones neurobiológicas en varias regiones cerebrales. Gran parte de la evidencia documentada de la aparición de la abstinencia causada por la desintoxicación repetida se refiere al aumento de la frecuencia de las convulsiones. El aumento del miedo y la ansiedad y los deterioros cognitivos también se asocian con la aparición de la abstinencia alcohólica debido al consumo excesivo de alcohol o a los alcohólicos con experiencias repetidas de abstinencia alcohólica . Los deterioros inducidos por el consumo excesivo de alcohol o la desintoxicación repetida de los alcohólicos causan una pérdida de la inhibición conductual de la corteza prefrontal; la corteza prefrontal está mediada por sistemas subcorticales como la amígdala. Esta pérdida de control conductual debido al deterioro cerebral predispone a un individuo al alcoholismo y aumenta el riesgo de que un alcohólico abstemio recaiga. Este deterioro también puede resultar en efectos adversos a largo plazo en el comportamiento emocional. El deterioro del aprendizaje asociativo puede hacer que las terapias conductuales que implican enfoques de condicionamiento para los alcohólicos sean menos eficaces. [1]
Los regímenes de consumo excesivo de alcohol se asocian con la causa de un desequilibrio entre los aminoácidos inhibidores y excitadores y cambios en la liberación de monoaminas en el sistema nervioso central, lo que aumenta la neurotoxicidad; esto puede dar lugar a deterioro cognitivo, problemas psicológicos y puede causar daño cerebral irreversible tanto en adolescentes como en adultos que beben en exceso a largo plazo. [3] [4] De manera similar a los bebedores en exceso, las personas que sufren dependencia del alcohol desarrollan cambios en los sistemas de neurotransmisores, que se producen como resultado de la activación y sensibilización durante la abstinencia. Esto reduce progresivamente el umbral necesario para causar daño cerebral relacionado con el alcohol y deterioro cognitivo, lo que conduce a una función neurológica alterada. Los cambios en la actividad de los sistemas de neurotransmisores excitadores e inhibidores son similares a los que ocurren en personas que sufren epilepsia del lóbulo temporal o límbico . [5]
Los cambios adaptativos en el complejo receptor GABA A de las benzodiazepinas no explican completamente la tolerancia , la dependencia y la abstinencia de las benzodiazepinas. Otros complejos receptores pueden estar involucrados; en particular, está implicado el sistema excitatorio del glutamato . La participación del glutamato en la dependencia de las benzodiazepinas explica la potenciación a largo plazo, así como los fenómenos de neuro-kindling. Hay alguna evidencia de que una historia previa de dependencia de depresores del SNC (p. ej., alcohol) aumenta el riesgo de dependencia de las benzodiazepinas. Se cree comúnmente que la tolerancia a los fármacos se debe a la regulación negativa del receptor ; sin embargo, hay evidencia muy limitada que lo respalde, y esta hipótesis proviene de estudios en animales utilizando dosis muy altas. En cambio, otros mecanismos, como el desacoplamiento del receptor , pueden desempeñar un papel más importante en el desarrollo de la dependencia de las benzodiazepinas; esto puede conducir a cambios conformacionales prolongados en los receptores o a una composición alterada de las subunidades de los receptores. [6]
Los episodios repetidos de abstinencia de benzodiazepinas pueden dar lugar a una activación neuronal similar a la observada después de episodios repetidos de abstinencia de alcohol, con el consiguiente aumento de la neuroexcitabilidad. Se cree que el sistema del glutamato desempeña un papel importante en este fenómeno de activación, ya que los receptores AMPA, que son un subtipo de receptores de glutamato, se alteran con la abstinencia repetida de benzodiazepinas. Los cambios que se producen después de la abstinencia en los receptores AMPA en animales se han encontrado en regiones del cerebro que regulan la ansiedad y el umbral convulsivo; por lo tanto, la activación puede dar lugar a una mayor gravedad de la ansiedad y a un umbral convulsivo reducido durante la abstinencia repetida. Los cambios en el sistema del glutamato y el sistema GABA pueden desempeñar un papel importante en diferentes momentos durante el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas . [6]
El consumo excesivo de alcohol puede inducir daño cerebral debido al ciclo repetido de intoxicación aguda seguida de un estado agudo de abstinencia. [7] Según estudios realizados en animales, se cree que el consumo excesivo de alcohol regular a largo plazo tiene más probabilidades de provocar daño cerebral que el alcoholismo crónico (diario). Esto se debe al aumento de 4 a 5 veces en la liberación de glutamato en el núcleo accumbens durante el estado agudo de abstinencia entre los atracones, pero solo en dosis de 3 g/kg, en 2 g/kg no hay aumento en la liberación de glutamato. Por el contrario, durante la abstinencia del alcoholismo crónico solo se produce un aumento de 2 a 3 veces en la liberación de glutamato. Los altos niveles de liberación de glutamato provocan una reacción en cadena en otros sistemas de neurotransmisores. La razón por la que algunos investigadores creen que el alcoholismo crónico sostenido es menos dañino para el cerebro que el consumo excesivo de alcohol es porque se desarrolla tolerancia a los efectos del alcohol y, a diferencia del consumo excesivo de alcohol, no se producen períodos repetidos de abstinencia aguda, [3] [4] pero también hay muchos alcohólicos que normalmente beben en atracones seguidos de períodos de no beber. [8] La liberación excesiva de glutamato es una causa conocida de muerte de células neuronales. El glutamato causa neurotoxicidad debido a la excitotoxicidad y la toxicidad oxidativa del glutamato. La evidencia de estudios en animales sugiere que algunas personas pueden ser genéticamente más sensibles a los efectos neurotóxicos y al daño cerebral asociados con los regímenes de consumo excesivo de alcohol. El consumo excesivo de alcohol activa las células microgliales, lo que conduce a la liberación de citocinas inflamatorias y mediadores como el factor de necrosis tumoral y el óxido nítrico , lo que provoca neuroinflamación que conduce a la destrucción neuronal. [3] [4]
En varios estudios se ha demostrado que la abstinencia aguda repetida del alcohol que se produce en los bebedores empedernidos está asociada con déficits cognitivos como resultado de la activación neuronal; se cree que la activación neuronal debida a las abstinencias repetidas es el mecanismo del daño cognitivo tanto en los bebedores empedernidos como en los alcohólicos. La activación neuronal puede explicar la patogenia progresiva y el deterioro progresivo del curso del alcoholismo y explicar el abuso continuo del alcohol como resultado de la evitación de los síntomas agudos de abstinencia angustiosos que empeoran con cada abstinencia. Las abstinencias múltiples del alcohol se asocian con el deterioro de la memoria no verbal a largo plazo en los adolescentes y con la mala memoria en los alcohólicos adultos. Los alcohólicos adultos que experimentaron dos o más abstinencias mostraron más deterioro del lóbulo frontal que los alcohólicos que tenían antecedentes de una o ninguna abstinencia de alcohol previa. El hallazgo de activación neuronal en el alcoholismo es coherente con el mecanismo del daño cerebral debido al consumo excesivo de alcohol y la abstinencia posterior. [9]
El kindling se refiere al fenómeno de síntomas de abstinencia cada vez más graves, incluido un mayor riesgo de convulsiones, que se produce como resultado de la abstinencia repetida del alcohol u otros sedantes-hipnóticos con modos de acción relacionados. El etanol (alcohol) tiene un mecanismo de tolerancia y abstinencia muy similar al de las benzodiazepinas, que involucra los receptores GABA A , los receptores NMDA y los receptores AMPA , pero la mayoría de las investigaciones sobre el kindling se han centrado principalmente en el alcohol. [6] También se produce una intensificación de la ansiedad y otros síntomas psicológicos de la abstinencia del alcohol. [10]
La falta de un manejo adecuado del síndrome de abstinencia alcohólica puede provocar daño cerebral permanente o la muerte. [11]
El acamprosato , un fármaco utilizado para promover la abstinencia del alcohol, es un fármaco antagonista de NMDA que reduce la actividad excesiva del glutamato en el sistema nervioso central y, por lo tanto, puede reducir la excitotoxicidad y el daño cerebral relacionado con la abstinencia. [12] [13]