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Acil-proteína tioesterasa

Las tioesterasas de acil-proteína son enzimas que escinden las modificaciones lipídicas de las proteínas, ubicadas en el átomo de azufre de los residuos de cisteína unidos a través de un enlace tioéster . [1] Las tioesterasas de acil-proteína son parte de la superfamilia de proteínas α/β hidrolasa y tienen una tríada catalítica conservada . [2] Por esa razón, las tioesterasas de acil-proteína también pueden hidrolizar enlaces éster unidos al oxígeno .

Función

Las tioesterasas de acil-proteína están involucradas en la despalmitoilación de proteínas, lo que significa que escinden las modificaciones de palmitoilo en los residuos de cisteína de las proteínas. Los objetivos celulares incluyen proteínas G-alfa triméricas , [3] canales iónicos [4] y GAP-43 . [5] Además, las tioesterasas de acil-proteína humanas 1 y 2 se han identificado como componentes principales en el control del ciclo de palmitoilación del oncogén Ras . [6] [7] La ​​despalmitoilación de Ras por las tioesterasas de acil-proteína reduce potencialmente la afinidad de Ras a las endomembranas , lo que permite que se palmitoile nuevamente en el aparato de Golgi y se dirija a la membrana plasmática . Por lo tanto, se cree que las tioesterasas de acil-proteína corrigen la posible deslocalización de Ras.

Enzimas conocidas

Las tioesterasas de acil-proteína humanas completamente validadas actualmente son APT1 [8] y APT2 [9] que comparten un 66% de homología de secuencia . [10] Además, hay un puñado de supuestas tioesterasas de acil-proteína informadas, incluida la familia de enzimas ABHD17. [11] [12] En el lisosoma, PPT1 de la familia de tioesterasas de palmitoil proteína tiene una actividad enzimática similar a las tioesterasas de acil-proteína.

Estructura

Sitio activo, túnel hidrofóbico y tapa-asa de las acil-proteínas tioesterasas.

Las tioesterasas de acil-proteína presentan 3 componentes estructurales principales que determinan la función de la proteína y el procesamiento del sustrato : 1. Una tríada catalítica clásica conservada para romper los enlaces éster y tioéster ; [2] 2. Un túnel de sustrato hidrofóbico largo para acomodar la fracción palmitoílo, como se identifica en las estructuras cristalinas de la tioesterasa de acil-proteína humana 1, [2] la tioesterasa de acil-proteína humana 2 [13] y la tioesterasa de acil-proteína 2 de Zea mays ; [14] 3. Un bucle de tapa que cubre el sitio catalítico , es altamente flexible y es un factor principal que determina la tasa de liberación del producto de la enzima . [14]

Mecanismo por el cual las tioesterasas de acil-proteína liberan su producto mediante un bucle de tapa flexible que cubre el túnel de unión del sustrato. Nature Communications 8 (1):2201, Licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Inhibición

La participación en el control de la localización del oncogén Ras ha convertido a las tioesterasas de acil-proteína en potenciales objetivos de fármacos contra el cáncer . [15] Se cree que la inhibición de las tioesterasas de acil-proteína aumenta la deslocalización de Ras en las membranas celulares , lo que finalmente conduce a un colapso del ciclo de Ras. Los inhibidores de las tioesterasas de acil-proteína se han dirigido específicamente al túnel del sustrato hidrofóbico, [16] [13] el sitio catalítico serina [17] o ambos. [18]

Investigación

Los enfoques actuales para estudiar la actividad biológica de las acil-proteínas tioesterasas incluyen la proteómica , el monitoreo del tráfico de sustratos fluorescentes microinyectados , [19] [7] el uso de miméticos de sustrato permeables a las células, [20] y herramientas químicas fluorescentes de moléculas pequeñas permeables a las células. [21] [22] [23] [24]

Referencias

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