Las tioesterasas de acil-proteína humanas completamente validadas actualmente son APT1 [8] y APT2 [9] que comparten un 66% de homología de secuencia . [10]
Además, hay un puñado de supuestas tioesterasas de acil-proteína informadas, incluida la familia de enzimas ABHD17. [11] [12] En el lisosoma, PPT1 de la familia de tioesterasas de palmitoil proteína tiene una actividad enzimática similar a las tioesterasas de acil-proteína.
Estructura
Las tioesterasas de acil-proteína presentan 3 componentes estructurales principales que determinan la función de la proteína y el procesamiento del sustrato : 1. Una tríada catalítica clásica conservada para romper los enlaces éster y tioéster ; [2] 2. Un túnel de sustrato hidrofóbico largo para acomodar la fracción palmitoílo, como se identifica en las estructuras cristalinas de la tioesterasa de acil-proteína humana 1, [2] la tioesterasa de acil-proteína humana 2 [13] y la tioesterasa de acil-proteína 2 de Zea mays ; [14] 3. Un bucle de tapa que cubre el sitio catalítico , es altamente flexible y es un factor principal que determina la tasa de liberación del producto de la enzima . [14]
Los enfoques actuales para estudiar la actividad biológica de las acil-proteínas tioesterasas incluyen la proteómica , el monitoreo del tráfico de sustratos fluorescentes microinyectados , [19] [7] el uso de miméticos de sustrato permeables a las células, [20] y herramientas químicas fluorescentes de moléculas pequeñas permeables a las células. [21] [22] [23] [24]
Referencias
^ Zeidman R, Jackson CS, Magee AI (enero de 2009). "Aciltioesterasas de proteínas (revisión)". Biología molecular de membranas . 26 (1): 32–41. doi :10.1080/09687680802629329. hdl : 10044/1/1452 . PMID: 19115143. S2CID : 10591154.
^ abc Devedjiev Y, Dauter Z, Kuznetsov SR, Jones TL, Derewenda ZS (noviembre de 2000). "Estructura cristalina de la proteína acil humana tioesterasa I a partir de un único conjunto de datos de rayos X a 1,5 A". Structure . 8 (11): 1137–46. doi : 10.1016/s0969-2126(00)00529-3 . PMID 11080636.
^ Wang A, Yang HC, Friedman P, Johnson CA, Dennis EA (febrero de 1999). "Una lisofosfolipasa humana específica: clonación de ADNc, distribución tisular y caracterización cinética". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1437 (2): 157–69. doi :10.1016/s1388-1981(99)00012-8. PMID 10064899.
^ Tian L, McClafferty H, Knaus HG, Ruth P, Shipston MJ (abril de 2012). "Distintas acilproteínas transferasas y tioesterasas controlan la expresión superficial de los canales de potasio activados por calcio". The Journal of Biological Chemistry . 287 (18): 14718–25. doi : 10.1074/jbc.M111.335547 . PMC 3340283 . PMID 22399288.
^ Tomatis VM, Trenchi A, Gomez GA, Daniotti JL (noviembre de 2010). "La acil-proteína tioesterasa 2 cataliza la desacilación de la GAP-43 asociada a la membrana periférica". PLOS ONE . 5 (11): e15045. Bibcode :2010PLoSO...515045T. doi : 10.1371/journal.pone.0015045 . PMC 2994833 . PMID 21152083.
^ Rocks O, Peyker A, Kahms M, Verveer PJ, Koerner C, Lumbierres M, Kuhlmann J, Waldmann H, Wittinghofer A, Bastiaens PI (marzo de 2005). "Un ciclo de acilación regula la localización y la actividad de las isoformas de Ras palmitoiladas". Science . 307 (5716): 1746–52. Bibcode :2005Sci...307.1746R. doi :10.1126/science.1105654. PMID 15705808. S2CID 12408991.
^ ab Dekker FJ, Rocks O, Vartak N, Menninger S, Hedberg C, Balamurugan R, Wetzel S, Renner S, Gerauer M, Schölermann B, Rusch M, Kramer JW, Rauh D, Coates GW, Brunsveld L, Bastiaens PI, Waldmann H (junio de 2010). "La inhibición de APT1 por moléculas pequeñas afecta la localización y señalización de Ras". Nature Chemical Biology . 6 (6): 449–56. doi :10.1038/nchembio.362. PMID 20418879.
^ Duncan JA, Gilman AG (junio de 1998). "Una tioesterasa de acil-proteína citoplasmática que elimina el palmitato de las subunidades alfa de la proteína G y p21(RAS)". The Journal of Biological Chemistry . 273 (25): 15830–7. doi : 10.1074/jbc.273.25.15830 . PMID 9624183.
^ Tomatis VM, Trenchi A, Gomez GA, Daniotti JL (noviembre de 2010). "La acil-proteína tioesterasa 2 cataliza la desacilación de la GAP-43 asociada a la membrana periférica". PLOS ONE . 5 (11): e15045. Bibcode :2010PLoSO...515045T. doi : 10.1371/journal.pone.0015045 . PMC 2994833 . PMID 21152083.
^ Conibear E, Davis NG (diciembre de 2010). "Dinámica de palmitoilación y despalmitoilación de un vistazo". Journal of Cell Science . 123 (Pt 23): 4007–10. doi :10.1242/jcs.059287. PMC 2987437 . PMID 21084560.
^ Lin DT, Conibear E (diciembre de 2015). "Las proteínas ABHD17 son nuevas proteínas despalmitoilasas que regulan el recambio de palmitato N-Ras y la localización subcelular". eLife . 4 : e11306. doi : 10.7554/eLife.11306 . PMC 4755737 . PMID 26701913.
^ Long JZ, Cravatt BF (octubre de 2011). "Las serina hidrolasas metabólicas y sus funciones en la fisiología y la enfermedad de los mamíferos". Chemical Reviews . 111 (10): 6022–63. doi :10.1021/cr200075y. PMC 3192302 . PMID 21696217.
^ ab Won SJ, Davda D, Labby KJ, Hwang SY, Pricer R, Majmudar JD, Armacost KA, Rodriguez LA, Rodriguez CL, Chong FS, Torossian KA, Palakurthi J, Hur ES, Meagher JL, Brooks CL, Stuckey JA, Martin BR (diciembre de 2016). "Mecanismo molecular para la inhibición selectiva de isoformas de las tioesterasas de proteína acilada 1 y 2 (APT1 y APT2)". ACS Chemical Biology . 11 (12): 3374–3382. doi :10.1021/acschembio.6b00720. PMC 5359770 . PMID 27748579.
^ ab Bürger M, Willige BC, Chory J (diciembre de 2017). "Un mecanismo de anclaje hidrofóbico define una familia de desacetilasas que suprime la respuesta del huésped contra los efectores YopJ". Nature Communications . 8 (1): 2201. Bibcode :2017NatCo...8.2201B. doi :10.1038/s41467-017-02347-w. PMC 5736716 . PMID 29259199.
^ Chavda B, Arnott JA, Planey SL (septiembre de 2014). "Dirigir la palmitoilación de proteínas: inhibidores selectivos e implicaciones en la enfermedad". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 9 (9): 1005–19. doi :10.1517/17460441.2014.933802. PMID 24967607. S2CID 207494086.
^ Rusch M, Zimmermann TJ, Bürger M, Dekker FJ, Görmer K, Triola G, Brockmeyer A, Janning P, Böttcher T, Sieber SA, Vetter IR, Hedberg C, Waldmann H (octubre de 2011). "Identificación de las acilproteínas tioesterasas 1 y 2 como dianas celulares de los moduladores de señalización Ras palmostatina B y M". Angewandte Chemie . 50 (42): 9838–42. doi :10.1002/anie.201102967. PMID 21905186.
^ Zimmermann TJ, Bürger M, Tashiro E, Kondoh Y, Martinez NE, Görmer K, Rosin-Steiner S, Shimizu T, Ozaki S, Mikoshiba K, Watanabe N, Hall D, Vetter IR, Osada H, Hedberg C, Waldmann H (Enero de 2013). "Inhibidores a base de boro de acil proteína tioesterasas 1 y 2". ChemBioChem . 14 (1): 115–22. doi :10.1002/cbic.201200571. PMID 23239555. S2CID 205557212.
^ Pedro MP, Vilcaes AA, Tomatis VM, Oliveira RG, Gomez GA, Daniotti JL (2013). "El 2-bromopalmitato reduce la desacilación de proteínas mediante la inhibición de las actividades enzimáticas de la acil-proteína tioesterasa". PLOS ONE . 8 (10): e75232. Bibcode :2013PLoSO...875232P. doi : 10.1371/journal.pone.0075232 . PMC 3788759 . PMID 24098372.
^ Görmer K, Bürger M, Kruijtzer JA, Vetter I, Vartak N, Brunsveld L, Bastiaens PI, Liskamp RM, Triola G, Waldmann H (mayo de 2012). "Exploración químico-biológica de los límites de la maquinaria de despalmitoilación y repalmitoilación de Ras". ChemBioChem . 13 (7): 1017–23. doi :10.1002/cbic.201200078. PMID 22488913. S2CID 37748152.
^ Creaser SP, Peterson BR (marzo de 2002). "Análisis sensible y rápido de la palmitoilación de proteínas con un imitador sintético permeable a las células de las oncoproteínas SRC". Journal of the American Chemical Society . 124 (11): 2444–5. doi :10.1021/ja017671x. PMID 11890786.
^ Kathayat RS, Elvira PD, Dickinson BC (febrero de 2017). "Una sonda fluorescente para la despalmitoilación de cisteína revela una señalización APT dinámica". Nature Chemical Biology . 13 (2): 150–152. doi :10.1038/nchembio.2262. PMC 5247352 . PMID 27992880.
^ Qiu T, Kathayat RS, Cao Y, Beck MW, Dickinson BC (enero de 2018). "Una sonda fluorescente con solubilidad en agua mejorada permite el análisis de la actividad de S-despalmitoilación de proteínas en células vivas". Bioquímica . 57 (2): 221–225. doi :10.1021/acs.biochem.7b00835. PMC 5823605 . PMID 29023093.
^ Beck MW, Kathayat RS, Cham CM, Chang EB, Dickinson BC (noviembre de 2017). "S-depalmitoilasas en células y tejidos vivos". Chemical Science . 8 (11): 7588–7592. doi :10.1039/C7SC02805A. PMC 5848818 . PMID 29568422.
^ Kathayat RS, Cao Y, Elvira PD, Sandoz PA, Zaballa ME, Springer MZ, Drake LE, Macleod KF, van der Goot FG, Dickinson BC (enero de 2018). "S-despalmitoilación mitocondrial activa y dinámica revelada por sondas fluorescentes dirigidas". Nature Communications . 9 (1): 334. Bibcode :2018NatCo...9..334K. doi :10.1038/s41467-017-02655-1. PMC 5780395 . PMID 29362370.