La esfingomielina ( SPH , ˌsfɪŋɡoˈmaɪəlɪn ) es un tipo de esfingolípido que se encuentra en las membranas de las células animales , especialmente en la vaina membranosa de mielina que rodea los axones de algunas células nerviosas . Por lo general, consta de fosfocolina y ceramida , o un grupo principal de fosfoetanolamina ; por lo tanto, las esfingomielinas también pueden clasificarse como esfingofosfolípidos. [1] [2] En los seres humanos, los SPH representan ~85 % de todos los esfingolípidos y, por lo general, constituyen entre el 10 y el 20 % en moles de los lípidos de la membrana plasmática .
La esfingomielina fue aislada por primera vez por el químico alemán Johann LW Thudicum en la década de 1880. [3] La estructura de la esfingomielina se informó por primera vez en 1927 como N-acil-esfingosina-1-fosforilcolina. [3] El contenido de esfingomielina en los mamíferos varía del 2 al 15% en la mayoría de los tejidos, y se encuentran concentraciones más altas en los tejidos nerviosos, los glóbulos rojos y las lentes oculares. La esfingomielina tiene importantes funciones estructurales y funcionales en la célula. Es un componente de la membrana plasmática y participa en muchas vías de señalización. El metabolismo de la esfingomielina crea muchos productos que desempeñan funciones importantes en la célula. [3]
La esfingomielina consta de un grupo principal fosfocolina , una esfingosina y un ácido graso . Es uno de los pocos fosfolípidos de membrana que no se sintetiza a partir de glicerol. La esfingosina y el ácido graso pueden clasificarse colectivamente como ceramida. Esta composición permite que la esfingomielina desempeñe un papel importante en las vías de señalización: la degradación y síntesis de la esfingomielina produce segundos mensajeros importantes para la transducción de señales.
La esfingomielina obtenida de fuentes naturales, como huevos o cerebro bovino, contiene ácidos grasos de diversas longitudes de cadena. La esfingomielina con una longitud de cadena determinada, como la palmitoilesfingomielina con una cadena saturada de 16 acilos, está disponible comercialmente. [4]
Idealmente, las moléculas de esfingomielina tienen forma de cilindro; sin embargo, muchas moléculas de esfingomielina tienen un desajuste de cadena significativo (las longitudes de las dos cadenas hidrofóbicas son significativamente diferentes). [5] Las cadenas hidrófobas de la esfingomielina tienden a estar mucho más saturadas que otros fosfolípidos. La temperatura de la fase de transición principal de las esfingomielinas también es más alta en comparación con la temperatura de transición de fase de fosfolípidos similares, cerca de 37 °C. Esto puede introducir heterogeneidad lateral en la membrana, generando dominios en la bicapa de la membrana. [5]
La esfingomielina sufre interacciones significativas con el colesterol. El colesterol tiene la capacidad de eliminar la transición de fase líquida a sólida en los fosfolípidos. Debido a que la temperatura de transición de la esfingomielina se encuentra dentro de los rangos de temperatura fisiológicos, el colesterol puede desempeñar un papel importante en la fase de la esfingomielina. La esfingomielina también es más propensa a formar enlaces de hidrógeno intermoleculares que otros fosfolípidos. [6]
La esfingomielina se sintetiza en el retículo endoplásmico (RE), donde se puede encontrar en bajas cantidades, y en el trans Golgi. Se enriquece en la membrana plasmática con una mayor concentración en la valva exterior que en la interior. [7] El complejo de Golgi representa un intermediario entre el RE y la membrana plasmática, con concentraciones ligeramente más altas hacia el lado trans. [8]
La síntesis de esfingomielina implica la transferencia enzimática de una fosfocolina de fosfatidilcolina a una ceramida. El primer paso comprometido de la síntesis de esfingomielina implica la condensación de L-serina y palmitoil-CoA . Esta reacción está catalizada por la serina palmitoiltransferasa . El producto de esta reacción se reduce, produciendo dihidroesfingosina. La dihidroesfingosina sufre N-acilación seguida de desaturación para producir una ceramida. Cada una de estas reacciones ocurre en la superficie citosólica del retículo endoplásmico . La ceramida se transporta al aparato de Golgi donde se puede convertir en esfingomielina. La esfingomielina sintasa es responsable de la producción de esfingomielina a partir de ceramida. El diacilglicerol se produce como subproducto cuando se transfiere la fosfocolina. [9]
La degradación de la esfingomielina es responsable de iniciar muchas vías de señalización universales. Es hidrolizado por esfingomielinasas (fosfolipasas tipo C específicas de esfingomielina). [7] El grupo principal de fosfocolina se libera al ambiente acuoso mientras que la ceramida se difunde a través de la membrana.
La vaina membranosa de mielina que rodea y aísla eléctricamente los axones de muchas células nerviosas es particularmente rica en esfingomielina, lo que sugiere su papel como aislante de las fibras nerviosas. [2] La membrana plasmática de otras células también abunda en esfingomielina, aunque se encuentra en gran medida en la valva exoplásmica de la membrana celular. Sin embargo, existe cierta evidencia de que también puede haber un depósito de esfingomielina en la valva interna de la membrana. [10] [11] Además, se ha descubierto que la esfingomielinasa neutra-2, una enzima que descompone la esfingomielina en ceramida , se localiza exclusivamente en la valva interna, lo que sugiere además que puede haber esfingomielina presente allí. [12]
La función de la esfingomielina no estaba clara hasta que se descubrió que desempeñaba un papel en la transducción de señales . [13] Se ha descubierto que la esfingomielina desempeña un papel importante en las vías de señalización celular. La síntesis de esfingomielina en la membrana plasmática por la esfingomielina sintasa 2 produce diacilglicerol, que es un segundo mensajero soluble en lípidos que puede pasar a lo largo de una cascada de señales. Además, la degradación de la esfingomielina puede producir ceramida que participa en la vía de señalización apoptótica.
Se ha descubierto que la esfingomielina desempeña un papel en la apoptosis celular al hidrolizarse en ceramida . Estudios realizados a finales de la década de 1990 descubrieron que la ceramida se producía en una variedad de condiciones que conducían a la apoptosis. [14] Luego se planteó la hipótesis de que la hidrólisis de esfingomielina y la señalización de ceramidas eran esenciales en la decisión de si una célula muere. A principios de la década de 2000 surgieron nuevos estudios que definieron un nuevo papel de la hidrólisis de la esfingomielina en la apoptosis, determinando no sólo cuándo muere una célula sino cómo. [14] Después de más experimentación, se ha demostrado que si la hidrólisis de la esfingomielina ocurre en un punto suficientemente temprano de la vía, la producción de ceramida puede influir en la tasa y la forma de muerte celular o trabajar para liberar bloques en eventos posteriores. [14]
La esfingomielina, así como otros esfingolípidos, están asociados con microdominios lipídicos en la membrana plasmática conocidos como balsas lipídicas . Las balsas lipídicas se caracterizan por que las moléculas lipídicas se encuentran en la fase ordenada por lípidos, ofreciendo más estructura y rigidez en comparación con el resto de la membrana plasmática. En las balsas, las cadenas de acilo tienen un movimiento de cadena bajo pero las moléculas tienen una movilidad lateral alta. Este orden se debe en parte a la mayor temperatura de transición de los esfingolípidos, así como a las interacciones de estos lípidos con el colesterol. El colesterol es una molécula no polar relativamente pequeña que puede llenar el espacio entre los esfingolípidos como resultado de las grandes cadenas de acilo. Se cree que las balsas lipídicas participan en muchos procesos celulares, como la clasificación y el tráfico de membranas, la transducción de señales y la polarización celular. [15] El exceso de esfingomielina en las balsas lipídicas puede provocar resistencia a la insulina . [dieciséis]
Debido a los tipos específicos de lípidos en estos microdominios, las balsas lipídicas pueden acumular ciertos tipos de proteínas asociadas a ellos, aumentando así las funciones especiales que poseen. Se ha especulado que las balsas de lípidos están involucradas en la cascada de apoptosis celular. [17]
La esfingomielina se puede acumular en una enfermedad hereditaria rara llamada enfermedad de Niemann-Pick , tipos A y B. Es una enfermedad hereditaria genéticamente causada por una deficiencia en la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida , que provoca la acumulación de esfingomielina en el bazo , el hígado y los pulmones . médula ósea y cerebro , provocando daños neurológicos irreversibles. De los dos tipos que involucran la esfingomielinasa , el tipo A ocurre en bebés. Se caracteriza por ictericia , agrandamiento del hígado y daño cerebral profundo. Los niños con este tipo rara vez viven más de 18 meses. El tipo B implica agrandamiento del hígado y del bazo, lo que generalmente ocurre en los años preadolescentes. El cerebro no se ve afectado. La mayoría de los pacientes presentan <1% de niveles normales de la enzima en comparación con los niveles normales. Una proteína hemolítica, la lisenina, puede ser una sonda valiosa para la detección de esfingomielina en células de pacientes de Niemann-Pick A. [1]
Como resultado de la enfermedad autoinmune esclerosis múltiple (EM), la vaina de mielina de las células neuronales del cerebro y la médula espinal se degrada, lo que resulta en la pérdida de la capacidad de transducción de señales. Los pacientes con EM exhiben una regulación positiva de ciertas citocinas en el líquido cefalorraquídeo, en particular el factor de necrosis tumoral alfa . Esto activa la esfingomielinasa, una enzima que cataliza la hidrólisis de la esfingomielina a ceramida; Se ha observado actividad de esfingomielinasa junto con apoptosis celular. [18]
Un exceso de esfingomielina en la membrana de los glóbulos rojos (como en la abetalipoproteinemia ) provoca una acumulación excesiva de lípidos en la valva externa de la membrana plasmática de los glóbulos rojos . Esto da como resultado glóbulos rojos con formas anormales llamados acantocitos .
