Gen codificador de proteínas en humanos
El homólogo de la proteína 20 del ciclo de división celular es un regulador esencial de la división celular que está codificado por el gen CDC20 [5] [6] en humanos. Hasta donde se sabe actualmente, su función más importante es activar el complejo promotor de anafase (APC/C), un gran complejo de 11-13 subunidades que inicia la separación de las cromátidas y la entrada en la anafase . El complejo proteico APC/C Cdc20 tiene dos objetivos principales posteriores. En primer lugar, se dirige a la securina para su destrucción, lo que permite la destrucción final de la cohesina y, por lo tanto, la separación de las cromátidas hermanas. También se dirige a las ciclinas de fase S y M (S/M) para su destrucción, lo que inactiva las quinasas dependientes de ciclina S/M (Cdks) y permite que la célula salga de la mitosis . Una proteína estrechamente relacionada, Cdc20homologue-1 (Cdh1) desempeña un papel complementario en el ciclo celular.
CDC20 parece actuar como una proteína reguladora que interactúa con muchas otras proteínas en múltiples puntos del ciclo celular. Es necesaria para dos procesos dependientes de los microtúbulos: el movimiento nuclear antes de la anafase y la separación de los cromosomas. [7]
Descubrimiento
CDC20, junto con un puñado de otras proteínas Cdc, fue descubierta a principios de la década de 1970 cuando Hartwell y sus colegas crearon mutantes del ciclo de división celular que no pudieron completar los eventos principales del ciclo celular en la cepa de levadura S. cerevisiae . [8] Hartwell encontró mutantes que no entraron en anafase y, por lo tanto, no pudieron completar la mitosis; este fenotipo se pudo rastrear hasta el gen CDC20. [9] Sin embargo, incluso después de que finalmente se dilucidara la bioquímica de la proteína, el papel molecular de CDC20 siguió siendo esquivo hasta el descubrimiento de APC/C en 1995. [10] [11]
Estructura
CDC20 es una proteína relacionada con la subunidad beta de las proteínas G heterotriméricas . Cerca de su extremo C, contiene siete repeticiones WD40 , que son múltiples motivos estructurales cortos de alrededor de 40 aminoácidos que a menudo desempeñan un papel en la unión con complejos proteicos más grandes. En el caso de CDC20, se organizan en una hélice beta de siete palas. El CDC20 humano tiene alrededor de 499 aminoácidos de longitud y contiene al menos cuatro sitios de fosforilación cerca del extremo N. Entre estos sitios de fosforilación, que desempeñan funciones reguladoras, se encuentran la caja C, la caja KEN, el motivo de interacción Mad2 y la caja Cry. La caja KEN, así como la caja Cry, son secuencias importantes de reconocimiento y degradación para el complejo APC/C Cdh1 (ver a continuación).
Interacciones
Se ha demostrado que CDC20 interactúa con:
Sin embargo, la interacción más importante de CDC20 es con el complejo promotor de la anafase. El APC/C es una gran ligasa de ubiquitina E3, que desencadena la transición de metafase a anafase al marcar proteínas seleccionadas para su degradación. Los dos objetivos principales del APC/C son las ciclinas S/M y la proteína securina. Las ciclinas S/M activan las quinasas dependientes de ciclina (Cdks), que tienen una amplia gama de efectos posteriores que funcionan para guiar a la célula a través de la mitosis. Deben degradarse para que las células salgan de la mitosis. La securina es una proteína que inhibe la separasa , que a su vez inhibe la cohesina, una proteína que mantiene unidas a las cromátidas hermanas. Por lo tanto, para que la anafase progrese, la securina debe inhibirse para que la separasa pueda escindir la cohesina. Estos procesos dependen tanto de APC/C como de CDC20: cuando las Cdks fosforilan la APC/C, CDC20 puede unirse a ella y activarla, lo que permite tanto la degradación de las Cdks como la escisión de la cohesina. La actividad de APC/C depende de CDC20 (y Cdh1), porque CDC20 a menudo se une directamente a los sustratos de APC/C. [32] De hecho, se cree que CDC20 y Cdh1 (ver más abajo) son receptores para los motivos KEN-box y D-box en los sustratos. [33] Sin embargo, estas secuencias normalmente no son suficientes para la ubiquitinación y la degradación; aún queda mucho por aprender sobre cómo CDC20 se une a su sustrato.
Regulación
El complejo APC/C Cdc20 se regula a sí mismo para estar presente durante los momentos apropiados del ciclo celular. Para que CDC20 se una al APC/C, subunidades específicas de APC/C deben ser fosforiladas por Cdk1 (entre otras Cdk). Por lo tanto, cuando la actividad de cdk es alta en la mitosis, y la célula debe prepararse para entrar en anafase y salir de la mitosis, el complejo APC/C Cdc20 se activa. Una vez activo, APC/C Cdc20 promueve la degradación de Cdk inactivando las ciclinas S/M. La degradación de Cdk produce tasas más bajas de fosforilación de APC/C y, por lo tanto, tasas más bajas de unión de CDC20. De esta manera, el complejo APC/C Cdc20 se inactiva a sí mismo al final de la mitosis. [34] Sin embargo, debido a que la célula no entra inmediatamente en el ciclo celular, las Cdk no pueden reactivarse inmediatamente. Existen múltiples mecanismos diferentes que inhiben las Cdk en G1: se expresan proteínas inhibidoras de Cdk y se regula negativamente la expresión del gen de ciclina. Es importante destacar que Cdh1 también previene la acumulación de ciclina. [34]
Cdh1
El homólogo 1 de CDC20 (Cdh1) desempeña un papel complementario al de CDC20 en la progresión del ciclo celular. Durante el tiempo de actividad de APC/C Cdc20 , Cdh1 se fosforila y no puede unirse a APC/C. Sin embargo, después de la metafase, las S/M-Cdks son inactivadas por APC/C Cdc20 , y Cdh1 puede existir en un estado no fosforilado y unirse a APC/C. Esto permite que APC/C continúe degradando ciclinas S/M (y, por lo tanto, S/M Cdks) hasta que se necesiten nuevamente en la siguiente fase S. ¿Cómo pueden reaparecer las ciclinas S/M para guiar a la célula hacia la mitosis? APC/C Cdc20 no reconoce las ciclinas G1/S. Su concentración aumenta durante G1, activando las G1/S Cdks, que a su vez fosforilan a Cdh1 y alivian gradualmente la inhibición de las ciclinas S/M. [34]
Punto de control del conjunto del husillo
CDC20 también forma parte del punto de control del ensamblaje del huso (SAC) y está regulado por él. Este punto de control garantiza que la anafase se lleve a cabo solo cuando los centrómeros de todas las cromátidas hermanas alineadas en la placa de metafase estén correctamente unidos a los microtúbulos. El punto de control se mantiene activo por cualquier centrómero no unido; solo cuando todos los centrómeros estén unidos comenzará la anafase. El APC/C Cdc20 es un objetivo importante del SAC, que consta de varias proteínas diferentes, incluidas Mad2, Mad3(BubR1) y Bub3. De hecho, estas tres proteínas, junto con CDC20, probablemente formen el complejo de punto de control mitótico (MCC), que inhibe a APC/C Cdc20 para que la anafase no pueda comenzar prematuramente. Además, Bub1 fosforila y, por lo tanto, inhibe a CDC20 directamente, mientras que en la levadura Mad2 y Mad3, cuando se unen a CDC20, desencadenan su autoubiquitinación. [35]
Cáncer
La CDC20 suele estar elevada en los tejidos cancerosos en varios tipos de cáncer. Se correlaciona con la agresividad en el cáncer de mama: los niveles más altos se asocian con peores resultados. También se ha informado de una sobreexpresión de CDC20 en cánceres de pulmón, gástrico y pancreático. En el caso de los cánceres gástrico y pancreático, los niveles más altos se correlacionan con el tamaño del tumor , el grado histológico (la anomalía de las células) y las metástasis en los ganglios linfáticos . En el cáncer colorrectal y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas , se asocia con el estadio del cáncer y, por lo tanto, se ha propuesto como un biomarcador para ayudar a predecir el pronóstico de las personas con cualquiera de los dos tipos de cáncer. [36]
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