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Zopiclona

La zopiclona , ​​que se vende bajo la marca Imovane , entre otras, es una sustancia no benzodiazepina que se utiliza para tratar la dificultad para dormir . La zopiclona es molecularmente distinta de las benzodiazepinas y está clasificada como ciclopirrolona . Sin embargo, la zopiclona aumenta la transmisión normal del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central, mediante la modulación de los receptores GABA A de manera similar a como lo hacen las benzodiazepinas .

La zopiclona es un sedante . Actúa provocando una depresión o tranquilización del sistema nervioso central. Después de un uso prolongado, el cuerpo puede acostumbrarse a los efectos de la zopiclona. Cuando luego se reduce la dosis o se suspende abruptamente el medicamento, pueden aparecer síntomas de abstinencia. Estos pueden incluir una variedad de síntomas similares a los de la abstinencia de benzodiazepinas . Aunque los síntomas de abstinencia de dosis terapéuticas de zopiclona y sus isómeros (es decir, eszopiclona ) normalmente no se presentan con convulsiones y, por lo tanto, no se consideran potencialmente mortales, los pacientes pueden experimentar una agitación o ansiedad tan significativa que busquen atención médica de emergencia. [ cita necesaria ]

En los Estados Unidos, la zopiclona no está disponible comercialmente, [3] aunque su estereoisómero activo , la eszopiclona , ​​sí lo está. La zopiclona es una sustancia controlada en los Estados Unidos, Japón, Brasil, Nueva Zelanda y algunos países europeos, y su posesión sin receta puede ser ilegal. [ cita necesaria ]

La zopiclona se conoce coloquialmente como " fármaco Z ". Otros medicamentos Z incluyen zaleplon y zolpidem y inicialmente se pensó que eran menos adictivos que las benzodiazepinas. Sin embargo, esta valoración ha cambiado un poco en los últimos años al presentarse casos de adicción y habituación. Se recomienda tomar zopiclona en la dosis eficaz más baja, con una duración de 2 a 3 semanas para el insomnio a corto plazo. [4] Generalmente no se recomienda el uso diario o continuo del medicamento, y se debe tener precaución cuando el compuesto se usa junto con antidepresivos, sedantes u otros medicamentos que afectan el sistema nervioso central. [5]

Usos médicos

Un comprimido de zopiclona de 7,5 mg.

La zopiclona se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio en el que el inicio o el mantenimiento del sueño son síntomas destacados. No se recomienda el uso a largo plazo, ya que puede producirse tolerancia , dependencia y adicción. [6] [7] Un estudio de baja calidad encontró que la zopiclona es ineficaz para mejorar la calidad del sueño o aumentar el tiempo de sueño en los trabajadores por turnos , y se ha recomendado más investigación en esta área. [8]

Se ha descubierto que la terapia cognitivo-conductual es superior a la zopiclona en el tratamiento del insomnio y tiene efectos duraderos sobre la calidad del sueño durante al menos un año después de la terapia. [9] [10] [11] [12]

Poblaciones específicas

Anciano

La zopiclona, ​​similar a otras benzodiazepinas y fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos , provoca alteraciones en el equilibrio corporal y la estabilidad en personas que se despiertan por la noche o a la mañana siguiente. Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con el consumo de alcohol aumenta estos deterioros. Se desarrolla una tolerancia parcial, pero incompleta, a estas deficiencias. [13] La zopiclona aumenta el balanceo postural y aumenta el número de caídas en personas mayores, así como los efectos secundarios cognitivos. Las caídas son una causa importante de muerte en las personas mayores. [14] [15] [16]

Una revisión extensa de la literatura médica sobre el tratamiento del insomnio y los ancianos encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio. En comparación con las benzodiazepinas, los hipnóticos sedantes no benzodiazepínicos, como la zopiclona, ​​ofrecen pocas o ninguna ventaja en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas de edad avanzada. Los agentes más nuevos, como los agonistas de los receptores de melatonina , pueden ser más adecuados y eficaces para el tratamiento del insomnio crónico en personas mayores. El uso a largo plazo de hipnóticos sedantes para el insomnio carece de una base de evidencia y se desaconseja por razones que incluyen preocupaciones sobre posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo ( amnesia anterógrada ), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas. Además, aún está por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos. [17]

Enfermedad del higado

Los pacientes con enfermedad hepática eliminan la zopiclona mucho más lentamente que los pacientes normales y además experimentan efectos farmacológicos exagerados del fármaco. [18]

Reacciones adversas

Las pastillas para dormir, incluida la zopiclona, ​​se han asociado con un mayor riesgo de muerte. [19] El Formulario Nacional Británico establece las reacciones adversas de la siguiente manera: "alteración del gusto (algunos informan un sabor metálico); con menos frecuencia náuseas, vómitos, mareos, somnolencia, sequedad de boca, dolor de cabeza; rara vez amnesia, confusión, depresión, alucinaciones, pesadillas; muy raramente también se han comunicado aturdimiento, falta de coordinación, efectos paradójicos y sonambulismo". [20]

Contraindicaciones

La zopiclona provoca alteraciones de la capacidad de conducción similares a las de las benzodiazepinas. Los usuarios prolongados de fármacos hipnóticos para los trastornos del sueño desarrollan sólo una tolerancia parcial a los efectos adversos al conducir, y los usuarios de fármacos hipnóticos, incluso después de un año de uso, siguen mostrando una mayor tasa de accidentes automovilísticos. [21] Los pacientes que conducen vehículos motorizados no deben tomar zopiclona ya que existe un riesgo significativamente mayor de accidentes en los usuarios de zopiclona. [22] La zopiclona induce deterioro de la función psicomotora. [23] [24] Se debe evitar conducir u operar maquinaria después de tomar zopiclona, ​​ya que los efectos pueden trasladarse al día siguiente, incluida la alteración de la coordinación ojo-mano. [25] [26]

Un estudio doble ciego sobre el efecto sobre el rendimiento de varios medicamentos hipnóticos, relevantes para el personal militar que puede tener que ser despertado para realizar sus tareas, encontró que los medicamentos enumerados en orden creciente de duración del impacto en el rendimiento eran melatonina (sin impacto), zaleplón , temazepam y zopiclona. Se midieron los efectos sobre el tiempo de reacción en serie (SRT), el razonamiento lógico (LRT), la resta en serie (SST) y la multitarea (MT). Para zaleplon (10 mg), zopiclona (7,5 mg) y temazepam (15 mg), respectivamente, los tiempos para recuperar el rendimiento normal para SRT fueron 3,25, 6,25 y 5,25 horas; para LRT 3,25, >6,25 y 4,25 horas; para SST 2,25, >6,25 y 4,25 horas; y para MT 2,25, 4,25 y 3,25 horas. El estudio no consideró la eficacia de los fármacos sobre el sueño. [27]

EEG y sueño

Provoca alteraciones similares en las lecturas del EEG y la arquitectura del sueño que las benzodiazepinas y provoca alteraciones en la arquitectura del sueño al suspenderla como parte de su efecto rebote . [28] [29] La zopiclona reduce tanto las ondas delta como el número de ondas delta de alta amplitud, al tiempo que aumenta las ondas de baja amplitud. [30] La zopiclona reduce la cantidad total de tiempo pasado en el sueño REM y retrasa su inicio. [31] [32] En estudios de EEG , la zopiclona aumenta significativamente la energía de la banda de frecuencia beta, aumentando la etapa 2. La zopiclona es menos selectiva al sitio α1 y tiene mayor afinidad por el sitio α2 que el zaleplón. Por tanto, la zopiclona es muy similar farmacológicamente a las benzodiazepinas. [33]

Sobredosis

La zopiclona se utiliza a veces como método de suicidio. [34] Tiene un índice de letalidad similar al de las benzodiazepinas, aparte del temazepam , que es particularmente tóxico en caso de sobredosis. [35] [36] Se han producido muertes por sobredosis de zopiclona, ​​sola o en combinación con otras drogas. [37] [38] [39] La sobredosis de zopiclona puede presentarse con sedación excesiva y función respiratoria deprimida que puede progresar a coma y posiblemente a la muerte. [40] La zopiclona combinada con alcohol , opiáceos u otros depresores del sistema nervioso central puede tener incluso más probabilidades de provocar sobredosis mortales. La sobredosis de zopiclona se puede tratar con flumazenil, antagonista del sitio de las benzodiazepinas del receptor GABA A , que desplaza a la zopiclona de su sitio de unión, revirtiendo así rápidamente sus efectos. [41] [42] También pueden producirse efectos graves en el corazón por una sobredosis de zopiclona [43] [44] cuando se combina con piperazina . [45]

Los certificados de defunción muestran que el número de muertes relacionadas con la zopiclona está aumentando. [46] Cuando se toma solo, generalmente no es fatal, pero cuando se mezcla con alcohol u otras drogas como opioides , o en pacientes con trastornos respiratorios o hepáticos, aumenta el riesgo de una sobredosis grave y fatal. [47] [48]

Interacciones

La zopiclona también interactúa con la trimipramina y la cafeína . [49] [50]

El alcohol tiene un efecto aditivo cuando se combina con zopiclona, ​​lo que mejora significativamente los efectos adversos, incluido el potencial de sobredosis de zopiclona. [51] [52] Debido a estos riesgos y al mayor riesgo de dependencia, se debe evitar el alcohol cuando se usa zopiclona. [51]

La eritromicina parece aumentar la tasa de absorción de zopiclona y prolongar su vida media de eliminación , lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos y efectos más pronunciados. El itraconazol tiene un efecto similar sobre la farmacocinética de la zopiclona al de la eritromicina. Los ancianos pueden ser particularmente sensibles a la interacción farmacológica de eritromicina e itraconazol con zopiclona. Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis durante la terapia combinada, especialmente en pacientes de edad avanzada. [53] [54] La rifampicina causa una reducción muy notable en la vida media de la zopiclona y los niveles plasmáticos máximos, lo que resulta en una gran reducción en el efecto hipnótico de la zopiclona. La fenitoína y la carbamazepina también pueden provocar interacciones similares. [55] El ketoconazol y el sulfafenazol interfieren con el metabolismo de la zopiclona. [56] La nefazodona altera el metabolismo de la zopiclona, ​​lo que provoca un aumento de los niveles de zopiclona y una marcada sedación al día siguiente. [57]

Farmacología

Las propiedades farmacológicas terapéuticas de la zopiclona incluyen propiedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas y miorrelajantes . [58] La zopiclona y las benzodiazepinas se unen a los mismos sitios en los receptores GABA A , lo que provoca una mejora de las acciones del GABA para producir los efectos terapéuticos y adversos de la zopiclona. El metabolito de la zopiclona llamado desmetilzopiclona también es farmacológicamente activo, aunque tiene propiedades predominantemente ansiolíticas. Un estudio encontró cierta selectividad leve para la zopiclona en las subunidades α1 y α5, [59] aunque se considera no selectiva en su unión a los receptores GABA A que contienen las subunidades α1, α2, α3 y α5. Se ha descubierto que la desmetilzopiclona tiene propiedades agonistas parciales , a diferencia del fármaco original zopiclona, ​​que es un agonista total. [60] El mecanismo de acción de la zopiclona es similar al de las benzodiazepinas, con efectos similares sobre la actividad locomotora y sobre el recambio de dopamina y serotonina . [61] [62] Un metanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorios que compararon las benzodiazepinas con la zopiclona u otros fármacos Z como el zolpidem y el zaleplon ha encontrado pocas diferencias claras y consistentes entre la zopiclona y las benzodiazepinas en la latencia de inicio del sueño , la duración total del sueño, número de despertares, calidad del sueño, eventos adversos, tolerancia, insomnio de rebote y estado de alerta diurno. [63] La zopiclona pertenece a la familia de fármacos de las ciclopirrolonas . Otros medicamentos de ciclopirrolona incluyen la suriclona . La zopiclona, ​​aunque molecularmente diferente de las benzodiazepinas, comparte un perfil farmacológico casi idéntico al de las benzodiazepinas, incluidas propiedades ansiolíticas. Su mecanismo de acción es uniéndose al sitio de las benzodiazepinas y actuando como un agonista completo , que a su vez modula positivamente los receptores GABA A sensibles a las benzodiazepinas y mejora la unión de GABA en los receptores GABA A para producir las propiedades farmacológicas de la zopiclona. [64] [65] [66] Además de las propiedades farmacológicas de benzodiazepina de la zopiclona, ​​también tiene algunas propiedades similares a las de los barbitúricos . [67] [68]

Farmacocinética

Dos metabolitos principales de la zopiclona.
Dos metabolitos principales de la zopiclona.

Después de la administración oral, la zopiclona se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad de alrededor del 75 al 80%. El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es de 1 a 2 horas. Una comida rica en grasas antes de la administración de zopiclona no cambia la absorción (medida por el AUC ), pero reduce los niveles plasmáticos máximos y retrasa su aparición, por lo que puede retrasar la aparición de los efectos terapéuticos.

Se ha informado que la unión de la zopiclona a las proteínas plasmáticas es débil, entre 45 y 80% (media 52-59%). Se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos corporales, incluido el cerebro, y se excreta en la orina, la saliva y la leche materna . La zopiclona se metaboliza parcialmente de forma extensa en el hígado para formar un derivado N -desmetilado activo ( N -desmetilzopiclona) y un N -óxido de zopiclona inactivo. Las enzimas hepáticas que desempeñan el papel más importante en el metabolismo de la zopiclona son CYP3A4 y CYP2E1 . Además, aproximadamente el 50% de la dosis administrada se descarboxila y se excreta a través de los pulmones. En la orina, los metabolitos N -desmetilo y N -óxido representan el 30% de la dosis inicial. Entre el 7 y el 10% de la zopiclona se recupera de la orina, lo que indica un metabolismo extenso del fármaco antes de su excreción. La vida media de eliminación terminal de la zopiclona oscila entre 3,5 y 6,5 horas (5 horas en promedio). [2]

La farmacocinética de la zopiclona en humanos es estereoselectiva . Después de la administración oral de la mezcla racémica , la Cmáx ( tiempo hasta la concentración plasmática máxima), el área bajo la curva plasmática tiempo-concentración ( AUC ) y los valores de la vida media de eliminación terminal son mayores para los enantiómeros dextrógiros , debido al aclaramiento total más lento y menor volumen de distribución (corregido por la biodisponibilidad), en comparación con el enantiómero levógiro. En la orina, las concentraciones de los enantiómeros dextrógiros de los metabolitos N -desmetilo y N -óxido son más altas que las de las respectivas antípodas .

La farmacocinética de la zopiclona se altera con el envejecimiento y está influenciada por las funciones renal y hepática. [69] En la insuficiencia renal crónica grave , el valor del área bajo la curva de la zopiclona fue mayor y la vida media asociada con la tasa de eliminación constante fue más larga, pero estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. [70] No se ha encontrado que el sexo y la raza interactúen con la farmacocinética de la zopiclona. [2]

Química

El punto de fusión de la zopiclona es de 178 °C. [71] La solubilidad de la zopiclona en agua, a temperatura ambiente (25 °C), es de 0,151 mg/ml. [71] El valor logP de la zopiclona es 0,8. [71]

Detección en fluidos biológicos.

La zopiclona se puede medir en sangre, plasma u orina mediante métodos cromatográficos. Las concentraciones plasmáticas suelen ser inferiores a 100 μg/l durante el uso terapéutico, pero con frecuencia exceden los 100 μg/l en conductores de vehículos automotores arrestados por problemas de capacidad para conducir y pueden exceder los 1000 μg/l en pacientes con intoxicación aguda. Las concentraciones sanguíneas post mortem suelen oscilar entre 400 y 3900 μg/l en víctimas de sobredosis aguda mortal. [72] [73] [74]

Historia

La zopiclona fue desarrollada e introducida por primera vez en 1986 por Rhône-Poulenc SA, ahora parte de Sanofi , el principal fabricante mundial. Inicialmente se promocionó como una mejora respecto de las benzodiazepinas, pero un metaanálisis reciente encontró que no era mejor que las benzodiazepinas en ninguno de los aspectos evaluados. [75] El 4 de abril de 2005, la Agencia Antidrogas de Estados Unidos incluyó a la zopiclona en la lista IV , debido a la evidencia de que la droga tiene propiedades adictivas similares a las benzodiazepinas.

La zopiclona, ​​como se vende tradicionalmente en todo el mundo, es una mezcla racémica de dos estereoisómeros , de los cuales sólo uno es activo. [76] [77] En 2005, la compañía farmacéutica Sepracor de Marlborough, Massachusetts , comenzó a comercializar el estereoisómero activo eszopiclona bajo el nombre de Lunesta en los Estados Unidos. Esto tuvo como consecuencia colocar lo que es un medicamento genérico en la mayor parte del mundo bajo control de patentes en los Estados Unidos. Desde entonces, las formas genéricas de Lunesta están disponibles en los Estados Unidos. Actualmente, la zopiclona está disponible sin patente en varios países europeos, Brasil, Canadá, Hong Kong y Nueva Zelanda. La diferencia entre eszopiclona y zopiclona está en la dosis: la dosis más fuerte de eszopiclona contiene 3 mg del estereoisómero terapéutico, mientras que la dosis más alta de zopiclona (10 mg) contiene 5 mg del estereoisómero activo [ cita necesaria ] . Los dos agentes aún no han [ ¿cuándo? ] se ha estudiado en ensayos clínicos comparativos para determinar la existencia de posibles diferencias clínicas (eficacia, efectos secundarios, desarrollo de dependencia del fármaco, seguridad, etc.).

sociedad y Cultura

Uso recreacional

La zopiclona tiene potencial para uso no médico, aumento de dosis y dependencia de drogas. Se toma por vía oral y, a veces, por vía intravenosa cuando se usa sin fines médicos y, a menudo, se combina con alcohol para lograr la euforia. Los pacientes que abusan de la droga también corren el riesgo de desarrollar dependencia. Los síntomas de abstinencia se pueden observar después del uso prolongado de dosis normales, incluso después de un régimen de reducción gradual. El Compendio de Productos Farmacéuticos y Especialidades recomienda que las prescripciones de zopiclona no excedan los 7 a 10 días, debido a preocupaciones de adicción, tolerancia y dependencia física. [78] Pueden ocurrir dos tipos de uso indebido de drogas: ya sea el uso indebido recreativo, en el que la droga se toma para alcanzar un efecto elevado, o cuando la droga se continúa a largo plazo en contra del consejo médico. [79] [80] La zopiclona puede ser más adictiva que las benzodiacepinas . [81] Aquellos con antecedentes de abuso de sustancias o trastornos de salud mental pueden tener un mayor riesgo de abuso de dosis altas de zopiclona. [82] Uso indebido de dosis altas de zopiclona y creciente popularidad entre las personas que consumen sustancias a las que se les ha recetado zopiclona [83] [ se necesita aclaración ] Los síntomas de la adicción a la zopiclona pueden incluir depresión, disforia , desesperanza , pensamientos lentos, aislamiento social , preocupación , anhedonia sexual y nerviosismo . [84]

La zopiclona y otros hipnóticos sedantes se detectan con frecuencia en casos de personas sospechosas de conducir bajo los efectos de las drogas. Otros fármacos sedantes, incluidas las benzodiazepinas y el zolpidem, también se encuentran en un gran número de conductores sospechosos de estar drogados. Muchos conductores tienen niveles en sangre que exceden con creces el rango de dosis terapéutica y, a menudo, en combinación con alcohol, medicamentos recetados ilegales o adictivos , lo que sugiere un alto grado de potencial para el uso no médico de benzodiazepinas, zolpidem y zopiclona. [85] [86] Se ha estimado que la zopiclona, ​​que en dosis prescritas causa un deterioro moderado al día siguiente, aumenta el riesgo de accidentes automovilísticos en un 50%, lo que provoca un aumento de 503 accidentes adicionales por cada 100.000 personas. Se recomendó el uso de zaleplon u otros somníferos que no alteran el sueño en lugar de zopiclona para reducir los accidentes de tráfico. [87] La ​​zopiclona, ​​al igual que otras drogas hipnóticas, se utiliza en ocasiones para llevar a cabo actos delictivos como agresiones sexuales . [88]

La zopiclona tiene tolerancia cruzada con los barbitúricos y puede suprimir los síntomas de abstinencia de los barbitúricos. Con frecuencia se autoadministra por vía intravenosa en estudios con monos, lo que sugiere un alto riesgo de potencial adictivo. [89]

La zopiclona se encuentra entre los diez primeros medicamentos obtenidos con receta falsa en Francia. [2]

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ abcd "Evaluación de zopiclona" (PDF) . Organización Mundial de la Salud. Medicamentos Esenciales y Productos Sanitarios . Organización Mundial de la Salud. 2006. pág. 9 (Sección 5. Farmacocinética) . Consultado el 5 de diciembre de 2015 .
  3. ^ "Información para el consumidor de zopiclona de". Drogas.com . Consultado el 6 de junio de 2013 .
  4. ^ "Capítulo 3 - Las tecnologías, sección 3.4", Necesidad y práctica clínica - Orientación sobre el uso de zaleplon, zolpidem y zopiclona para el tratamiento a corto plazo del insomnio, Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), 28 de abril de 2004 , Guía de evaluación de tecnología [TA77]. Esta guía se revisará si hay nueva evidencia.Vigente al 8 de junio de 2023
  5. ^ Van Der Kleijn E (1989). "Efectos de zopiclona y temazepam sobre el sueño, el comportamiento y el estado de ánimo durante el día". Revista europea de farmacología clínica . 36 (3): 247–251. doi :10.1007/BF00558155. ISSN  0031-6970. PMID  2744064.
  6. ^ "¿Qué hay de malo en recetar hipnóticos?". Boletín de Medicamentos y Terapéutica . 42 (12): 89–93. Diciembre de 2004. doi :10.1136/dtb.2004.421289. PMID  15587763. S2CID  40188442.
  7. ^ Touitou Y (julio de 2007). "[Trastornos del sueño y agentes hipnóticos: impacto médico, social y económico]". Annales Pharmaceutiques Françaises (en francés). 65 (4): 230–238. doi :10.1016/s0003-4509(07)90041-3. PMID  17652991.
  8. ^ Liira J, Verbeek JH, Costa G, Driscoll TR, Sallinen M, Isotalo LK, Ruotsalainen JH (agosto de 2014). "Intervenciones farmacológicas para la somnolencia y las alteraciones del sueño provocadas por el trabajo por turnos". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 8 (8): CD009776. doi : 10.1002/14651858.CD009776.pub2. PMC 10025070 . PMID  25113164. 
  9. ^ "Terapia cognitiva superior a la zopiclona para el insomnio". La revista de práctica familiar . 55 (10): 845. Octubre de 2006. PMID  17089469.
  10. ^ Baillargeon L, Landreville P, Verreault R, Beauchemin JP, Grégoire JP, Morin CM (noviembre de 2003). "Interrupción de las benzodiazepinas entre adultos mayores insomnes tratados con terapia cognitivo-conductual combinada con reducción gradual: un ensayo aleatorizado". CMAJ . 169 (10): 1015-1020. PMC 236226 . PMID  14609970. 
  11. ^ Sivertsen B, Omvik S, Pallesen S, Bjorvatn B, Havik OE, Kvale G, et al. (junio de 2006). "Terapia cognitivo-conductual frente a zopiclona para el tratamiento del insomnio primario crónico en adultos mayores: un ensayo controlado aleatorio". JAMA . 295 (24): 2851–2858. doi :10.1001/jama.295.24.2851. PMID  16804151.
  12. ^ Morgan K, Dixon S, Mathers N, Thompson J, Tomeny M (febrero de 2004). "Tratamiento psicológico del insomnio en la regulación del uso de hipnóticos a largo plazo". Evaluación de Tecnologías Sanitarias . 8 (8): iii–iv, 1–68. doi : 10.3310/hta8080 . PMID  14960254.
  13. ^ Mets MA, Volkerts ER, Olivier B, Verster JC (agosto de 2010). "Efecto de las drogas hipnóticas sobre el equilibrio corporal y la estabilidad". Reseñas de medicina del sueño . 14 (4): 259–267. doi :10.1016/j.smrv.2009.10.008. PMID  20171127.
  14. ^ Tada K, Sato Y, Sakai T, Ueda N, Kasamo K, Kojima T (1994). "Efectos de zopiclona, ​​triazolam y nitrazepam sobre el equilibrio". Neuropsicobiología . 29 (1): 17–22. doi :10.1159/000119057. PMID  8127419.
  15. ^ Allain H, Bentué-Ferrer D, Tarral A, Gandon JM (julio de 2003). "Efectos sobre la oscilación postural y las funciones de memoria de una dosis única de zolpidem 5 mg, zopiclona 3,75 mg y lormetazepam 1 mg en sujetos ancianos sanos. Un estudio aleatorizado, cruzado y doble ciego versus placebo". Revista europea de farmacología clínica . 59 (3): 179–188. doi :10.1007/s00228-003-0591-5. PMID  12756510. S2CID  13440208.
  16. ^ Antai-Otong D (agosto de 2006). "El arte de prescribir. Riesgos y beneficios de los agonistas de los receptores no benzodiazepínicos en el tratamiento del insomnio primario agudo en adultos mayores". Perspectivas en la atención psiquiátrica . 42 (3): 196–200. doi :10.1111/j.1744-6163.2006.00070.x. PMID  16916422.
  17. ^ Bain KT (junio de 2006). "Manejo del insomnio crónico en personas mayores". La Revista Estadounidense de Farmacoterapia Geriátrica . 4 (2): 168–192. doi :10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. PMID  16860264.
  18. ^ Parker G, Roberts CJ (septiembre de 1983). "Concentraciones plasmáticas y efectos en el sistema nervioso central del nuevo agente hipnótico zopiclona en pacientes con enfermedad hepática crónica". Revista británica de farmacología clínica . 16 (3): 259–265. doi :10.1111/j.1365-2125.1983.tb02159.x. PMC 1428012 . PMID  6626417. 
  19. ^ Kripke DF (febrero de 2016). "Riesgo de mortalidad de los hipnóticos: fortalezas y límites de la evidencia" (PDF) . Seguridad de los medicamentos . 39 (2): 93-107. doi : 10.1007/s40264-015-0362-0 . PMID  26563222. S2CID  7946506.
  20. ^ "Zopiclone", Formulario nacional británico , Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención, 19 de septiembre de 2016, archivado desde el original el 9 de octubre de 2016 , recuperado 2 de octubre 2016
  21. ^ Staner L, Ertlé S, Boeijinga P, Rinaudo G, Arnal MA, Muzet A, Luthringer R (octubre de 2005). "Efectos residuales de los hipnóticos al día siguiente en el insomnio primario del DSM-IV: un estudio de simulador de conducción con monitorización simultánea de electroencefalograma". Psicofarmacología . 181 (4): 790–798. doi :10.1007/s00213-005-0082-8. PMID  16025317. S2CID  26351598.
  22. ^ Barbone F, McMahon AD, Davey PG, Morris AD, Reid IC, McDevitt DG, MacDonald TM (octubre de 1998). "Asociación de accidentes de tráfico con uso de benzodiazepinas". Lanceta . 352 (9137): 1331–1336. doi :10.1016/S0140-6736(98)04087-2. PMID  9802269. S2CID  40825194.
  23. ^ Yasui M, Kato A, Kanemasa T, Murata S, Nishitomi K, Koike K, et al. (junio de 2005). "[Perfiles farmacológicos de hipnóticos benzodiazepinérgicos y correlaciones con subtipos de receptores]". Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi = Revista Japonesa de Psicofarmacología . 25 (3): 143-151. PMID  16045197.
  24. ^ Rettig HC, de Haan P, Zuurmond WW, von Leeuwen L (diciembre de 1990). "Efectos de los hipnóticos sobre el sueño y el rendimiento psicomotor. Un estudio aleatorizado doble ciego de lormetazepam, midazolam y zopiclona". Anestesia . 45 (12): 1079–1082. doi : 10.1111/j.1365-2044.1990.tb14896.x . PMID  2278337. S2CID  36841164.
  25. ^ Lader M, Denney SC (1982). "Un estudio doble ciego para establecer los efectos residuales de la zopiclona sobre el rendimiento en voluntarios sanos". Farmacopsiquiatría Internacional . 17 (Suplemento 2): 98–108. PMID  7188379.
  26. ^ Billar M, Besset A, de Lustrac C, Brissaud L (1987). "Efectos dosis-respuesta de la zopiclona sobre el sueño nocturno y sobre el funcionamiento diurno y nocturno". Dormir . 10 (Suplemento 1): 27–34. doi : 10.1093/sleep/10.suppl_1.27 . PMID  3326113.
  27. ^ "Impacto de la melatonina, zaleplón, zopiclona y temazepam en el rendimiento psicomotor". Medicina aeronáutica, espacial y ambiental . Asociación Médica Aeroespacial. 74 (12): 1263-1270. Diciembre de 2003.
  28. ^ Trachsel L, Dijk DJ, Brunner DP, Klene C, Borbély AA (febrero de 1990). "Efecto de zopiclona y midazolam sobre el sueño y los espectros EEG en un horario de sueño de fase avanzada". Neuropsicofarmacología . 3 (1): 11–18. PMID  2306331.
  29. ^ Mann K, Bauer H, Hiemke C, Röschke J, Wetzel H, Benkert O (agosto de 1996). "Efectos agudos, subcrónicos y de discontinuación de la zopiclona sobre el EEG del sueño y la secreción nocturna de melatonina". Eur Neuropsicofarmacol . 6 (3): 163–168. doi :10.1016/0924-977X(96)00014-4. PMID  8880074. S2CID  25259646.
  30. ^ Wright NA, Belyavin A, Borland RG, Nicholson AN (junio de 1986). "Modulación de la actividad delta por hipnóticos en sujetos de mediana edad: estudios con una benzodiazepina (flurazepam) y una ciclopirrolona (zopiclona)". Dormir . 9 (2): 348–352. doi : 10.1093/dormir/9.2.348 . PMID  3505734.
  31. ^ Kim YD, Zhuang HY, Tsutsumi M, Okabe A, Kurachi M, Kamikawa Y (octubre de 1993). "Comparación del efecto de zopiclona y brotizolam en el EEG del sueño mediante evaluación cuantitativa en mujeres jóvenes sanas". Dormir . 16 (7): 655–661. doi : 10.1093/dormir/16.7.655 . PMID  8290860.
  32. ^ Kanno O, Watanabe H, Kazamatsuri H (marzo de 1993). "Efectos de zopiclona, ​​flunitrazepam, triazolam y levomepromazina sobre el cambio transitorio en el horario de sueño-vigilia: estudio poligráfico y evaluación del sueño y condiciones diurnas". Prog. Neuropsicofarmacol. Biol. Psiquiatría . 17 (2): 229–239. doi :10.1016/0278-5846(93)90044-S. PMID  8430216. S2CID  54285586.
  33. ^ Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (marzo de 2004). "Propiedades electroencefalográficas del zaleplón, un sedante/hipnótico no benzodiazepínico, en ratas". Revista de Ciencias Farmacológicas . 94 (3): 246–251. doi : 10.1254/jphs.94.246 . PMID  15037809.
  34. ^ Mannaert E, Tytgat J, Daenens P (noviembre de 1996). "Detección y cuantificación del hipnótico zopiclona, ​​relacionado con un caso poco común de ahogamiento". Internacional de Ciencias Forenses . 83 (1): 67–72. doi :10.1016/0379-0738(96)02018-X. PMID  8939015.
  35. ^ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, McManus P, Ferguson N. Correlaciones entre recetas y medicamentos tomados en caso de autointoxicación: implicaciones para los prescriptores y la regulación de medicamentos. Med J Aust (en prensa)
  36. ^ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL (enero de 1995). "Toxicidad relativa de las benzodiazepinas en sobredosis". BMJ . 310 (6974): 219–221. doi :10.1136/bmj.310.6974.219. PMC 2548618 . PMID  7866122. 
  37. ^ Meatherall RC (marzo de 1997). "Muerte por zopiclona en un paciente hospitalizado". Revista de Ciencias Forenses . 42 (2): 340–343. doi :10.1520/JFS14125J. PMID  9068198.
  38. ^ Van Bocxlaer J, Meyer E, Clauwaert K, Lambert W, Piette M, De Leenheer A (1996). "Análisis de zopiclona (Imovane) en muestras postmortem mediante GC-MS y HPLC con detección por matriz de diodos". Revista de Toxicología Analítica . 20 (1): 52–54. doi : 10.1093/jat/20.1.52 . PMID  8837952.
  39. ^ Yamazaki M, Terada M, Mitsukuni Y, Yoshimura M (agosto de 1998). "[Un caso de autopsia de envenenamiento por neuropsicofármacos, incluida la zopiclona]". Nihon Hoigaku Zasshi = Revista Japonesa de Medicina Legal (en japonés). 52 (4): 245–252. PMID  9893443.
  40. ^ Boniface PJ, Russell SG (1996). "Dos casos de sobredosis mortal de zopiclona". Revista de Toxicología Analítica . 20 (2): 131-133. doi :10.1093/jat/20.2.131. PMID  8868406.
  41. ^ Cienki JJ, Burkhart KK, Donovan JW (2005). "Sobredosis de zopiclona que responde al flumazenil". Toxicología Clínica . 43 (5): 385–386. doi : 10.1081/clt-200058944 . PMID  16235515. S2CID  41701825.
  42. ^ Pounder DJ, Davies JI (mayo de 1994). "Envenenamiento por zopiclona: distribución tisular y potencial de difusión postmortem". Internacional de Ciencias Forenses . 65 (3): 177–183. doi :10.1016/0379-0738(94)90273-9. PMID  8039775.
  43. ^ Regouby Y, Delomez G, Tisserant A (1990). "[Bloqueo cardíaco de primer grado causado por intoxicación voluntaria con zopiclona]". Terapia (en francés). 45 (2): 162. PMID  2353332.
  44. ^ Regouby Y, Delomez G, Tisserant A (1989). "[Bloqueo auriculoventricular durante intoxicación voluntaria con zopiclona]". Terapia (en francés). 44 (5): 379–380. PMID  2814922.
  45. ^ Dardo RC (2003). Toxicología Médica . pag. 889.ISBN _ 978-0-7817-2845-4.
  46. ^ Carlsten A, Waern M, Holmgren P, Allebeck P (2003). "El papel de las benzodiazepinas en los suicidios de personas mayores". Revista escandinava de salud pública . 31 (3): 224–228. doi :10.1080/14034940210167966. PMID  12850977. S2CID  24102880.
  47. ^ Harry P (abril de 1997). "[Envenenamiento agudo por nuevos psicofármacos]". La Revue du Praticien . 47 (7): 731–735. PMID  9183949.
  48. ^ Bramness JG, Arnestad M, Karinen R, Hilberg T (septiembre de 2001). "Sobredosis mortal de zopiclona en una anciana con carcinoma broncogénico". Revista de Ciencias Forenses . 46 (5): 1247-1249. doi :10.1520/JFS15131J. PMID  11569575.
  49. ^ Caille G, du Souich P, Spenard J, Lacasse Y, Vezina M (abril de 1984). "Parámetros farmacocinéticos y clínicos de zopiclona y trimipramina cuando se administran simultáneamente a voluntarios". Biofarmacia y disposición de medicamentos . 5 (2): 117–125. doi :10.1002/bdd.2510050205. PMID  6743780.
  50. ^ Mattila ME, Mattila MJ, Nuotto E (abril de 1992). "La cafeína antagoniza moderadamente los efectos del triazolam y la zopiclona sobre el rendimiento psicomotor de sujetos sanos". Farmacología y Toxicología . 70 (4): 286–289. doi :10.1111/j.1600-0773.1992.tb00473.x. PMID  1351673.
  51. ^ ab Kuitunen T, Mattila MJ, Seppala T (abril de 1990). "Acciones e interacciones de hipnóticos sobre el desempeño humano: dosis únicas de zopiclona, ​​triazolam y alcohol". Psicofarmacología Clínica Internacional . 5 (Suplemento 2): 115-130. PMID  2201724.
  52. ^ Koski A, Ojanperä I, Vuori E (mayo de 2003). "Interacción del alcohol y las drogas en intoxicaciones mortales". Toxicología humana y experimental . 22 (5): 281–287. doi :10.1191/0960327103ht324oa. PMID  12774892. S2CID  37777007.
  53. ^ Aranko K, Luurila H, Backman JT, Neuvonen PJ, Olkkola KT (octubre de 1994). "El efecto de la eritromicina sobre la farmacocinética y farmacodinamia de la zopiclona". Revista británica de farmacología clínica . 38 (4): 363–367. doi :10.1111/j.1365-2125.1994.tb04367.x. PMC 1364781 . PMID  7833227. 
  54. ^ Jalava KM, Olkkola KT, Neuvonen PJ (1996). "Efecto del itraconazol sobre la farmacocinética y farmacodinamia de la zopiclona". Revista europea de farmacología clínica . 51 (3–4): 331–334. doi :10.1007/s002280050207. PMID  9010708. S2CID  20916689.
  55. ^ Villikka K, Kivistö KT, Lamberg TS, Kantola T, Neuvonen PJ (mayo de 1997). "Las concentraciones y los efectos de la zopiclona se reducen considerablemente con la rifampicina". Revista británica de farmacología clínica . 43 (5): 471–474. doi :10.1046/j.1365-2125.1997.00579.x. PMC 2042775 . PMID  9159561. 
  56. ^ Becquemont L, Mouajjah S, Escaffre O, Beaune P, Funck-Brentano C, Jaillon P (septiembre de 1999). "Los citocromo P-450 3A4 y 2C8 participan en el metabolismo de la zopiclona". Metabolismo y disposición de fármacos . 27 (9): 1068-1073. PMID  10460808. Archivado desde el original el 17 de abril de 2005 . Consultado el 16 de diciembre de 2008 .
  57. ^ Concejal CP, Gebauer MG, Gilbert AL, Condon JT (noviembre de 2001). "Posible interacción de zopiclona y nefazodona". Los anales de la farmacoterapia . 35 (11): 1378-1380. doi :10.1345/aph.1A074. PMID  11724087. S2CID  38894701.[ enlace muerto permanente ]
  58. ^ Röschke J, Mann K, Aldenhoff JB, Benkert O (marzo de 1994). "Propiedades funcionales del cerebro durante el sueño bajo la administración subcrónica de zopiclona en el hombre". Neuropsicofarmacología europea . 4 (1): 21–30. doi :10.1016/0924-977X(94)90311-5. PMID  8204993. S2CID  40503805.
  59. ^ Petroski RE, Pomeroy JE, Das R, Bowman H, Yang W, Chen AP, Foster AC (abril de 2006). "Indiplon es un modulador alostérico positivo de alta afinidad con selectividad por los receptores GABAA que contienen la subunidad alfa1". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 317 (1): 369–377. doi : 10.1124/jpet.105.096701. PMID  16399882. S2CID  46510829.
  60. ^ Ataque JR (agosto de 2003). "Compuestos ansioselectivos que actúan en el sitio de unión de las benzodiazepinas del receptor GABA (A)". Objetivos farmacológicos actuales. SNC y trastornos neurológicos . 2 (4): 213–232. doi :10.2174/1568007033482841. PMID  12871032.
  61. ^ Liu HJ, Sato K, Shih HC, Shibuya T, Kawamoto H, Kitagawa H (marzo de 1985). "Estudios farmacológicos de la acción central de la zopiclona: efectos sobre la actividad locomotora y monoaminas cerebrales en ratas". Revista internacional de farmacología, terapia y toxicología clínica . 23 (3): 121–128. PMID  2581904.
  62. ^ Sato K, Hong YL, Yang MS, Shibuya T, Kawamoto H, Kitagawa H (abril de 1985). "Estudios farmacológicos de las acciones centrales de la zopiclona: influencia sobre las monoaminas cerebrales en ratas en condiciones de estrés". Revista internacional de farmacología, terapia y toxicología clínica . 23 (4): 204–210. PMID  2860074.
  63. ^ Dündar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T (julio de 2004). "Eficacia comparativa de los fármacos hipnóticos más nuevos para el tratamiento a corto plazo del insomnio: una revisión sistemática y un metanálisis". Psicofarmacología humana . 19 (5): 305–322. doi :10.1002/hup.594. PMID  15252823. S2CID  10888200.
  64. ^ Blanchard JC, Julou L (marzo de 1983). "Suriclona: un nuevo derivado de ciclopirrolona que reconoce receptores marcados por benzodiazepinas en el hipocampo y el cerebelo de rata". Revista de neuroquímica . 40 (3): 601–607. doi :10.1111/j.1471-4159.1983.tb08023.x. PMID  6298365. S2CID  35732735.
  65. ^ Skerritt JH, Johnston GA (mayo de 1983). "Mejora de la unión de GABA por benzodiazepinas y ansiolíticos relacionados". Revista europea de farmacología . 89 (3–4): 193–198. doi :10.1016/0014-2999(83)90494-6. PMID  6135616.
  66. ^ De Deyn PP, Macdonald RL (septiembre de 1988). "Efectos de los fármacos ansiolíticos no sedantes sobre las respuestas al GABA y sobre la mejora de estas respuestas inducida por diazepam en las neuronas de ratón en cultivo celular". Revista británica de farmacología . 95 (1): 109-120. doi :10.1111/j.1476-5381.1988.tb16554.x. PMC 1854132 . PMID  2905900. 
  67. ^ Julou L, Bardone MC, Blanchard JC, Garret C, Stutzmann JM (1983). "Estudios farmacológicos sobre zopiclona". Farmacología . 27 (Suplemento 2): 46–58. doi : 10.1159/000137911. PMID  6142468.
  68. ^ Blanchard JC, Boireau A, Julou L (1983). "Receptores cerebrales y zopiclona". Farmacología . 27 (Suplemento 2): 59–69. doi :10.1159/000137912. PMID  6322210.
  69. ^ Gaillot J, Heusse D, Hougton GW, Marc Aurele J, Dreyfus JF (1982). "Farmacocinética y metabolismo de la zopiclona". Farmacopsiquiatría Internacional . 17 (Suplemento 2): 76–91. PMID  7188377.
  70. ^ Viron B, De Meyer M, Le Liboux A, Frydman A, Maillard F, Mignon F, Gaillot J (abril de 1990). "Farmacocinética en estado estacionario de zopiclona durante dosis orales múltiples (7,5 mg nocturnos) en pacientes con insuficiencia renal crónica grave". Psicofarmacología Clínica Internacional . 5 (Suplemento 2): 95-104. PMID  2387982.
  71. ^ abc "Zopiclona". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 11 de junio de 2018 .
  72. ^ Kratzsch C, Tenberken O, Peters FT, Weber AA, Kraemer T, Maurer HH (agosto de 2004). "Cribado, identificación asistida por biblioteca y cuantificación validada de 23 benzodiazepinas, flumazenil, zaleplona, ​​zolpidem y zopiclona en plasma mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica". Revista de espectrometría de masas . 39 (8): 856–72. Código Bib : 2004JMSp...39..856K. doi :10.1002/jms.599. PMID  15329838.
  73. ^ Gustavsen I, Al-Sammurraie M, Mørland J, Bramness JG (mayo de 2009). "Deterioro relacionado con las concentraciones sanguíneas de zopiclona y zolpidem en comparación con el alcohol en conductores detenidos". Análisis y Prevención de Accidentes . 41 (3): 462–6. doi :10.1016/j.aap.2009.01.011. PMID  19393793.
  74. ^ Baselt R (2008). Eliminación de drogas y productos químicos tóxicos en el hombre (8ª ed.). Foster City, CA: Publicaciones biomédicas. págs. 1677-1679.
  75. ^ Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, Cheng C, King D (enero de 2000). "Metanálisis del uso de benzodiazepinas en el tratamiento del insomnio". CMAJ . 162 (2): 225–233. PMC 1232276 . PMID  10674059. 
  76. ^ Blaschke G, Hempel G, Müller WE (1993). "Separación preparativa y analítica de los enantiómeros de zopiclona y determinación de su afinidad por el sitio de unión del receptor de benzodiazepinas". Quiralidad . 5 (6): 419–421. doi :10.1002/chir.530050605. PMID  8398600.
  77. ^ Fernández C, Maradeix V, Giménez F, Thuillier A, Farinotti R (noviembre de 1993). "Farmacocinética de zopiclona y sus enantiómeros en voluntarios sanos jóvenes caucásicos". Metabolismo y disposición de fármacos . 21 (6): 1125-1128. PMID  7905394.
  78. ^ Cimolai N (diciembre de 2007). "Zopiclona: ¿es un agente farmacológico de abuso?". Médico de familia canadiense . 53 (12): 2124–2129. PMC 2231551 . PMID  18077750. 
  79. ^ Griffiths RR, Johnson MW (2005). "Responsabilidad relativa del abuso de drogas hipnóticas: un marco conceptual y algoritmo para diferenciar entre compuestos". La Revista de Psiquiatría Clínica . 66 (Suplemento 9): 31–41. PMID  16336040.
  80. ^ Hoffmann F, Pfannkuche M, Glaeske G (enero de 2008). "[Uso elevado de zolpidem y zopiclona. Estudio transversal utilizando datos de reclamaciones]". Der Nervenarzt (en alemán). 79 (1): 67–72. doi :10.1007/s00115-007-2280-6. PMID  17457554. S2CID  31103719.
  81. ^ Bramness JG, Olsen H (mayo de 1998). "[Efectos adversos de la zopiclona]". Tidsskrift for den Norske Laegeforening (en noruego). 118 (13): 2029-2032. PMID  9656789.
  82. ^ Ströhle A, Antonijevic IA, Steiger A, Sonntag A (enero de 1999). "[Dependencia de hipnóticos no benzodiazepínicos. Reportes de dos casos]". Der Nervenarzt (en alemán). 70 (1): 72–75. doi :10.1007/s001150050403. PMID  10087521. S2CID  42630879.
  83. ^ Sikdar S (julio de 1998). "Dependencia física de la zopiclona. La prescripción de este fármaco a adictos puede dar lugar a un consumo iatrogénico de drogas". BMJ . 317 (7151): 146. doi :10.1136/bmj.317.7151.146. PMC 1113504 . PMID  9657802. 
  84. ^ Kuntze MF, Bullinger AH, Mueller-Spahn F (septiembre de 2002). «Uso excesivo de zopiclona: reporte de un caso» (PDF) . Semanario médico suizo . 132 (35–36): 523.doi : 10.4414/smw.2002.10074. PMID  12506335. S2CID  33400840. Archivado desde el original (PDF) el 3 de marzo de 2016 . Consultado el 18 de diciembre de 2008 .
  85. ^ Jones AW, Holmgren A, Kugelberg FC (abril de 2007). "Concentraciones de medicamentos recetados programados en sangre de conductores ebrios: consideraciones para interpretar los resultados". Monitoreo Terapéutico de Medicamentos . 29 (2): 248–260. doi :10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID  17417081. S2CID  25511804.
  86. ^ Bramness JG, Skurtveit S, Mørland J (agosto de 1999). "[Detección de zopiclona en muchos conductores: una señal de mal uso o abuso]". Tidsskrift for den Norske Laegeforening (en noruego). 119 (19): 2820–2821. PMID  10494203.
  87. ^ Menzin J, Lang KM, Levy P, Levy E (enero de 2001). "Un modelo general de los efectos de los somníferos sobre el riesgo y el coste de los accidentes automovilísticos y su aplicación en Francia". Farmacoeconomía . 19 (1): 69–78. doi :10.2165/00019053-200119010-00005. PMID  11252547. S2CID  45013069.
  88. ^ Kintz P, Villain M, Ludes B (abril de 2004). "Prueba de lo indetectable en agresión sexual facilitada por drogas utilizando cabello analizado mediante espectrometría de masas en tándem como evidencia". Monitoreo Terapéutico de Medicamentos . 26 (2): 211–214. doi :10.1097/00007691-200404000-00022. PMID  15228167. S2CID  46445345.
  89. ^ Yanagita T (1982). "Potencial de dependencia de zopiclona estudiado en monos". Farmacopsiquiatría Internacional . 17 (2): 216–227. PMID  6892368.

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