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ZAP70

ZAP-70 ( proteína quinasa asociada a la cadena Zeta 70 ) es una proteína que normalmente se expresa cerca de la membrana superficial de los linfocitos ( células T , células asesinas naturales y un subconjunto de células B ). [5] Se sabe principalmente que se recluta tras la unión del antígeno al receptor de células T (TCR) y desempeña un papel fundamental en la señalización de las células T.

ZAP-70 fue descubierto inicialmente en células Jurkat estimuladas con TCR , una línea inmortal de linfocitos T humanos, en 1991. [6] Su peso molecular es de 70 kDa , y es un miembro de la familia de la proteína -tirosina quinasa y es un homólogo cercano de SYK . SYK y ZAP70 comparten un origen evolutivo común y se separaron de un ancestro común en los vertebrados con mandíbula . [7] La ​​importancia de ZAP-70 en la activación de células T se determinó al comparar la expresión de ZAP-70 en pacientes con SCID ( inmunodeficiencia combinada grave ). [6] Se encontró que los individuos deficientes en ZAP-70 no tenían células T funcionales en su sangre periférica, lo que sugiere que ZAP-70 es un componente crítico de la activación y el desarrollo de las células T. [6]

La expresión de ZAP-70 en las células B está correlacionada con el desarrollo de la leucemia linfocítica crónica (LLC).

Función

El receptor de células T no tiene actividad enzimática innata. Debido a esto, los receptores de células T dependen de moléculas de señalización para transducir una señal desde la membrana celular. ZAP-70 es una tirosina quinasa citoplasmática fundamental que inicia una vía de señalización aguas abajo de un receptor de células T activado. [8]

Los linfocitos T se activan mediante la interacción del receptor de células T con fragmentos de antígeno procesados ​​presentados por células presentadoras de antígenos profesionales (es decir, macrófagos , células dendríticas , células de Langerhans y células B ) a través del MHC . Tras esta activación, el correceptor TCR CD4 (expresado en células T colaboradoras ) o CD8 (expresado en células T citotóxicas ) se une al MHC, activando la tirosina quinasa asociada al correceptor Lck . Lck se mueve cerca del complejo CD3 y fosforila las tirosinas en los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAMS), creando un sitio de acoplamiento para ZAP-70. [9] El miembro más importante de la familia CD3 es CD3-zeta , al que se une ZAP-70 (de ahí la abreviatura). Los dominios SH2 en tándem de ZAP-70 son activados por los ITAM doblemente fosforilados de CD3-zeta, lo que posiciona a ZAP-70 para fosforilar el enlace proteico transmembrana para la activación de las células T (LAT). [9] El LAT fosforilado, a su vez, sirve como un sitio de acoplamiento al que se unen varias proteínas de señalización, incluida la proteína leucocitaria que contiene el dominio SH2 de 76 kDa ( SLP-76 ). [9] SLP-76 también es fosforilado por ZAP-70, lo que requiere su activación por las quinasas de la familia Src . [10] El resultado final de la activación de las células T es la transcripción de varios productos genéticos que permiten que las células T se diferencien, proliferen y secreten varias citocinas .

Importancia clínica

Debido a su papel en la señalización linfocítica, la ZAP-70 se ha asociado con varias enfermedades que afectan a los linfocitos. La expresión de ZAP-70 es un indicador significativo de la supervivencia de los linfocitos y se ha asociado notablemente con la leucemia linfocítica crónica (LLC). [11] La LCC es un cáncer que se desarrolla a partir de la sobreproducción de células B en la médula ósea.

En las personas con LCC, los niveles más elevados de ZAP-70 confieren un peor pronóstico; los pacientes con LCC que son positivos para el marcador ZAP-70 tienen una supervivencia media de 8 años, mientras que los que son negativos para ZAP-70 tienen una supervivencia media de más de 25 años. Muchos pacientes, especialmente los mayores, con una enfermedad de progresión lenta pueden estar tranquilos y es posible que no necesiten ningún tratamiento en sus vidas. [12] En individuos con LCC, los niveles más elevados de ZAP-70 se asocian con un mayor número de células B malignas activadas. [5] El aumento de la expresión de ZAP-70 en las neoplasias malignas de células B se correlaciona con una mayor asociación entre las células B malignas y el entorno inmunológico, lo que sugiere un papel complejo para ZAP-70 en la señalización de las células B. [5]

En el lupus eritematoso sistémico , falta la vía del receptor Zap-70 y el homólogo Syk ocupa su lugar. [13]

La deficiencia de ZAP-70 da lugar a una forma de inmunodeficiencia autosómica recesiva denominada inmunodeficiencia combinada . [14] Los pacientes afectados por inmunodeficiencia combinada tienen un recuento normal de linfocitos, pero tienen concentraciones bajas de células T auxiliares y células T citotóxicas. [14] También se encontró que los pacientes tenían respuestas de proliferación linfocítica irregulares. [14] Estos efectos sugieren que una deficiencia de ZAP-70 da lugar a tasas reducidas de activación de células T y transducciones de señales posteriores. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que ZAP-70 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000115085 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026117 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Chen J, Moore A, Ringshausen I (2020). "ZAP-70 moldea el microambiente inmunitario en neoplasias malignas de células B". Frontiers in Oncology . 10 : 595832. doi : 10.3389/fonc.2020.595832 . PMC 7653097 . PMID  33194762. 
  6. ^ abc Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, Weiss A (mayo de 2010). "ZAP-70: una quinasa esencial en la señalización de células T". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5): a002279. doi :10.1101/cshperspect.a002279. PMC 2857167 . PMID  20452964. 
  7. ^ Staal, Jens; Driege, Yasmine; Haegman, Mira; Borghi, Alicia; Hulpiau, Paco; Lievens, Laurens; Gul, Ismail Sahin; Sundararaman, Srividhya; Goncalves, Amanda; Dhondt, Ineke; Pinzón, Jorge H.; Braeckman, Bart P.; Technau, Ulrich; Saeys, Yvan; van Roy, Frans (24 de mayo de 2018). "El origen antiguo del complejo de señalización de paracaspasa similar a CARD-Coiled Coil / Bcl10 / MALT1 indica funciones críticas desconocidas". Fronteras en Inmunología . 9 : 1136. doi : 10.3389/fimmu.2018.01136 . ISSN  1664-3224. PMC 5978004 . Número de modelo:  PMID29881386. 
  8. ^ Au-Yeung BB, Shah NH, Shen L, Weiss A (abril de 2018). "ZAP-70 en señalización, biología y enfermedad". Revisión anual de inmunología . 36 : 127–156. doi : 10.1146/annurev-immunol-042617-053335 . PMID  29237129.
  9. ^ abc Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, Weiss A (mayo de 2010). "ZAP-70: una quinasa esencial en la señalización de células T". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5): a002279. doi :10.1101/cshperspect.a002279. PMC 2857167 . PMID  20452964. 
  10. ^ Fasbender F, Claus M, Wingert S, Sandusky M, Watzl C (2017). "Requerimientos diferenciales para las quinasas de la familia Src en la fosforilación de SLP-76 mediada por SYK o ZAP70 en linfocitos". Frontiers in Immunology . 8 : 789. doi : 10.3389/fimmu.2017.00789 . PMC 5500614 . PMID  28736554. 
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Lectura adicional

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