Proteína que se encuentra en los humanos
Ku80 es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen XRCC5 . [5] Juntos, Ku70 y Ku80 forman el heterodímero Ku , que se une a los extremos rotos de la doble cadena de ADN y es necesario para la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de reparación del ADN . También es necesario para la recombinación V(D)J , que utiliza la vía NHEJ para promover la diversidad de antígenos en el sistema inmunológico de los mamíferos .
Además de su función en NHEJ, Ku es necesario para el mantenimiento de la longitud de los telómeros y el silenciamiento de genes subteloméricos. [6]
Ku se identificó originalmente cuando se descubrió que los pacientes con lupus eritematoso sistémico tenían niveles altos de autoanticuerpos contra la proteína. [7]
Nomenclatura
Se ha hecho referencia al Ku80 por varios nombres, entre ellos:
- Proteína p80 del autoantígeno Ku del lupus
- Subunidad 2 de la helicasa 2 del ADN dependiente de ATP
- Reparación con rayos X que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 5
- Reparación de rayos X con complemento cruzado 5 (XRCC5)
Represión epigenética
El nivel de expresión de la proteína Ku80 puede ser reprimido por la hipermetilación epigenética de la región promotora del gen XRCC5 que codifica Ku80. [8] En un estudio de 87 pares coincidentes de tumores primarios de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y tejido pulmonar normal cercano, el 25% de los tumores tenían pérdida de heterocigosidad en el locus XRCC5 y un porcentaje similar de tumores tenían hipermetilación de la región promotora de XRCC5 . La baja expresión de la proteína Ku80 se asoció significativamente con una baja expresión de ARNm y con la hipermetilación del promotor XRCC5 pero no con LOH del gen. [8]
Senectud
Los ratones mutantes con defectos homocigotos en Ku80 experimentan un inicio temprano de la senescencia . [9] [10] Los ratones Ku80(-/-) exhiben patología relacionada con el envejecimiento (osteopenia, piel atrófica, degeneración hepatocelular, inclusiones hepatocelulares, focos hiperplásicos hepáticos y mortalidad específica de la edad). Además, los ratones Ku80(-/-) exhiben una esperanza de vida y un tamaño severamente reducidos. La pérdida de un solo alelo Ku80 en ratones heterocigotos Ku(-/+) causa un envejecimiento acelerado en el músculo esquelético, aunque el crecimiento postnatal es normal. [11] Un análisis del nivel de proteína Ku80 en humanos, vacas y ratones indicó que los niveles de Ku80 varían dramáticamente entre especies, y que estos niveles están fuertemente correlacionados con la longevidad de las especies . [12] Estos resultados sugieren que la vía NHEJ de reparación del ADN mediada por Ku80 juega un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena que de otro modo causarían senescencia temprana (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).
Importancia clínica
Un polimorfismo microsatélite raro en este gen está asociado con el cáncer en pacientes con diferente radiosensibilidad . [5]
Deficiencia en el cáncer
Una deficiencia en la expresión de un gen de reparación del ADN aumenta el riesgo de cáncer (ver Reparación deficiente del ADN en la carcinogénesis ). Se encontró que la expresión de la proteína Ku80 era deficiente en el melanoma. [13] Además, se encontró una baja expresión de Ku80 en el 15% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas de tipo adenocarcinoma y el 32% de los cánceres de pulmón de células escamosas , y esto se correlacionó con la hipermetilación del promotor XRCC5 . [8]
Ku80 parece ser una de las 26 proteínas de reparación del ADN diferentes que están reprimidas epigenéticamente en varios tipos de cáncer (ver Epigenética del cáncer ).
Interacciones
Se ha demostrado que Ku80 interactúa con:
Referencias
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Enlaces externos
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la proteína 5 de complementación cruzada de reparación de rayos X humanos