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Ku80

Ku80 es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen XRCC5 . [5] Juntos, Ku70 y Ku80 forman el heterodímero Ku , que se une a los extremos rotos de la doble cadena de ADN y es necesario para la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) de reparación del ADN . También es necesario para la recombinación V(D)J , que utiliza la vía NHEJ para promover la diversidad de antígenos en el sistema inmunológico de los mamíferos .

Además de su función en NHEJ, Ku es necesario para el mantenimiento de la longitud de los telómeros y el silenciamiento de genes subteloméricos. [6]

Ku se identificó originalmente cuando se descubrió que los pacientes con lupus eritematoso sistémico tenían niveles altos de autoanticuerpos contra la proteína. [7]

Nomenclatura

Se ha hecho referencia al Ku80 por varios nombres, entre ellos:

Represión epigenética

El nivel de expresión de la proteína Ku80 puede ser reprimido por la hipermetilación epigenética de la región promotora del gen XRCC5 que codifica Ku80. [8] En un estudio de 87 pares coincidentes de tumores primarios de carcinoma de pulmón de células no pequeñas y tejido pulmonar normal cercano, el 25% de los tumores tenían pérdida de heterocigosidad en el locus XRCC5 y un porcentaje similar de tumores tenían hipermetilación de la región promotora de XRCC5 . La baja expresión de la proteína Ku80 se asoció significativamente con una baja expresión de ARNm y con la hipermetilación del promotor XRCC5 pero no con LOH del gen. [8]

Senectud

Los ratones mutantes con defectos homocigotos en Ku80 experimentan un inicio temprano de la senescencia . [9] [10] Los ratones Ku80(-/-) exhiben patología relacionada con el envejecimiento (osteopenia, piel atrófica, degeneración hepatocelular, inclusiones hepatocelulares, focos hiperplásicos hepáticos y mortalidad específica de la edad). Además, los ratones Ku80(-/-) exhiben una esperanza de vida y un tamaño severamente reducidos. La pérdida de un solo alelo Ku80 en ratones heterocigotos Ku(-/+) causa un envejecimiento acelerado en el músculo esquelético, aunque el crecimiento postnatal es normal. [11] Un análisis del nivel de proteína Ku80 en humanos, vacas y ratones indicó que los niveles de Ku80 varían dramáticamente entre especies, y que estos niveles están fuertemente correlacionados con la longevidad de las especies . [12] Estos resultados sugieren que la vía NHEJ de reparación del ADN mediada por Ku80 juega un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena que de otro modo causarían senescencia temprana (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Importancia clínica

Un polimorfismo microsatélite raro en este gen está asociado con el cáncer en pacientes con diferente radiosensibilidad . [5]

Deficiencia en el cáncer

Una deficiencia en la expresión de un gen de reparación del ADN aumenta el riesgo de cáncer (ver Reparación deficiente del ADN en la carcinogénesis ). Se encontró que la expresión de la proteína Ku80 era deficiente en el melanoma. [13] Además, se encontró una baja expresión de Ku80 en el 15% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas de tipo adenocarcinoma y el 32% de los cánceres de pulmón de células escamosas , y esto se correlacionó con la hipermetilación del promotor XRCC5 . [8]

Ku80 parece ser una de las 26 proteínas de reparación del ADN diferentes que están reprimidas epigenéticamente en varios tipos de cáncer (ver Epigenética del cáncer ).

Interacciones

Se ha demostrado que Ku80 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000079246 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026187 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: Reparación de rayos X XRCC5 que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 5 (reunión de rotura de doble cadena; autoantígeno Ku, 80 kDa)".
  6. ^ Boulton SJ, Jackson SP (marzo de 1998). "Los componentes de la vía de unión de extremos no homólogos dependiente de Ku están involucrados en el mantenimiento de la longitud telomérica y el silenciamiento telomérico". EMBO J . 17 (6): 1819–28. doi :10.1093/emboj/17.6.1819. PMC 1170529 . PMID  9501103. 
  7. ^ "Gen Entrez: Reparación de rayos X XRCC6 que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 6 (autoantígeno Ku, 70 kDa)".
  8. ^ abc Lee MN, Tseng RC, Hsu HS, Chen JY, Tzao C, Ho WL, Wang YC (2007). "Inactivación epigenética de los genes de control de estabilidad cromosómica BRCA1, BRCA2 y XRCC5 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Clin. Cancer Res . 13 (3): 832–8. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2694 . PMID  17289874.
  9. ^ Vogel H, Lim DS, Karsenty G, Finegold M, Hasty P (1999). "La eliminación de Ku86 provoca un inicio temprano de la senescencia en ratones". Proc. Natl. Sci. USA . 96 (19): 10770–5. Bibcode :1999PNAS...9610770V. doi : 10.1073/pnas.96.19.10770 . PMC 17958 . PMID  10485901. 
  10. ^ Reiling E, Dollé ME, Youssef SA, Lee M, Nagarajah B, Roodbergen M, de With P, de Bruin A, Hoeijmakers JH, Vijg J, van Steeg H, Hasty P (2014). "El fenotipo progeroide de la deficiencia de Ku80 es dominante sobre la deficiencia de DNA-PKCS". PLOS ONE . ​​9 (4): e93568. Bibcode :2014PLoSO...993568R. doi : 10.1371/journal.pone.0093568 . PMC 3989187 . PMID  24740260. 
  11. ^ Didier N, Hourdé C, Amthor H, Marazzi G, Sassoon D (2012). "La pérdida de un único alelo de Ku80 conduce a una disfunción progenitora y un envejecimiento acelerado en el músculo esquelético". EMBO Mol Med . 4 (9): 910–23. doi :10.1002/emmm.201101075. PMC 3491824 . PMID  22915554. 
  12. ^ Lorenzini A, Johnson FB, Oliver A, Tresini M, Smith JS, Hdeib M, Sell C, Cristofalo VJ, Stamato TD (2009). "Correlación significativa de la longevidad de las especies con el reconocimiento de roturas de doble cadena de ADN pero no con la longitud de los telómeros". Mech. Ageing Dev . 130 (11–12): 784–92. doi :10.1016/j.mad.2009.10.004. PMC 2799038. PMID  19896964 . 
  13. ^ Korabiowska M, Tscherny M, Stachura J, Berger H, Cordon-Cardo C, Brinck U (2002). "Expresión diferencial de las proteínas de unión de extremos no homólogas de ADN Ku70 y Ku80 en la progresión del melanoma". Mod. Pathol . 15 (4): 426–33. doi : 10.1038/modpathol.3880542 . PMID  11950917.
  14. ^ ab Gell D, Jackson SP (septiembre de 1999). "Mapeo de interacciones proteína-proteína dentro del complejo proteína quinasa dependiente de ADN". Nucleic Acids Res . 27 (17): 3494–502. doi :10.1093/nar/27.17.3494. PMC 148593 . PMID  10446239. 
  15. ^ Jin S, Kharbanda S, Mayer B, Kufe D, Weaver DT (octubre de 1997). "Unión de Ku y c-Abl en la región de homología de la quinasa de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente del ADN". J. Biol. Chem . 272 ​​(40): 24763–6. doi : 10.1074/jbc.272.40.24763 . PMID  9312071.
  16. ^ abc Matheos D, Ruiz MT, Price GB, Zannis-Hadjopoulos M (octubre de 2002). "El antígeno Ku, una proteína de unión específica de origen que se asocia con proteínas de replicación, es necesaria para la replicación del ADN de los mamíferos". Biochim. Biophys. Acta . 1578 (1–3): 59–72. doi :10.1016/s0167-4781(02)00497-9. PMID  12393188.
  17. ^ ab Barlev NA, Poltoratsky V, Owen-Hughes T, Ying C, Liu L, Workman JL, Berger SL (marzo de 1998). "Represión de la actividad de la acetiltransferasa de histona GCN5 a través de la unión y fosforilación mediadas por bromodominio por el complejo de proteína quinasa dependiente de ADN-Ku". Mol. Cell. Biol . 18 (3): 1349–58. doi : 10.1128/mcb.18.3.1349. PMC 108848. PMID  9488450. 
  18. ^ Yang CR, Yeh S, Leskov K, Odegaard E, Hsu HL, Chang C, Kinsella TJ, Chen DJ, Boothman DA (mayo de 1999). "Aislamiento de proteínas de unión a Ku70 (KUB)". Nucleic Acids Res . 27 (10): 2165–74. doi :10.1093/nar/27.10.2165. PMC 148436 . PMID  10219089. 
  19. ^ Singleton BK, Torres-Arzayus MI, Rottinghaus ST, Taccioli GE, Jeggo PA (mayo de 1999). "El extremo C de Ku80 activa la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente del ADN". Mol. Cell. Biol . 19 (5): 3267–77. doi :10.1128/mcb.19.5.3267. PMC 84121. PMID  10207052 . 
  20. ^ Song K, Jung D, Jung Y, Lee SG, Lee I (septiembre de 2000). "Interacción de Ku70 humano con TRF2". FEBS Lett . 481 (1): 81–5. doi : 10.1016/s0014-5793(00)01958-x . PMID  10984620. S2CID  22753893.
  21. ^ Ko L, Cardona GR, Chin WW (mayo de 2000). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea, una proteína que contiene el motivo LXXLL, funciona como un coactivador general". Proc. Natl. Sci. USA . 97 (11): 6212–7. Bibcode :2000PNAS...97.6212K. doi : 10.1073/pnas.97.11.6212 . PMC 18584 . PMID  10823961. 
  22. ^ Ko L, Chin WW (marzo de 2003). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea (TRBP), coactivadora del receptor nuclear, interactúa con su proteína quinasa dependiente del ADN asociada y la estimula". J. Biol. Chem . 278 (13): 11471–9. doi : 10.1074/jbc.M209723200 . PMID  12519782.
  23. ^ Ohta S, Shiomi Y, Sugimoto K, Obuse C, Tsurimoto T (octubre de 2002). "Un enfoque proteómico para identificar proteínas de unión al antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) en lisados ​​de células humanas. Identificación del complejo humano CHL12/RFCs2-5 como una nueva proteína de unión a PCNA". J. Biol. Chem . 277 (43): 40362–7. doi : 10.1074/jbc.M206194200 . PMID  12171929.
  24. ^ Balajee AS, Geard CR (marzo de 2001). "La formación del complejo PCNA unido a la cromatina desencadenada por el daño del ADN ocurre independientemente del producto del gen ATM en las células humanas". Nucleic Acids Res . 29 (6): 1341–51. doi :10.1093/nar/29.6.1341. PMC 29758 . PMID  11239001. 
  25. ^ Schild-Poulter C, Pope L, Giffin W, Kochan JC, Ngsee JK, Traykova-Andonova M, Haché RJ (mayo de 2001). "La unión del antígeno Ku a las proteínas del homeodominio promueve su fosforilación por la proteína quinasa dependiente del ADN". J. Biol. Chem . 276 (20): 16848–56. doi : 10.1074/jbc.M100768200 . PMID  11279128.
  26. ^ O'Connor MS, Safari A, Liu D, Qin J, Songyang Z (julio de 2004). "El complejo proteico humano Rap1 y modulación de la longitud de los telómeros". J. Biol. Chem . 279 (27): 28585–91. doi : 10.1074/jbc.M312913200 . PMID  15100233.
  27. ^ Chai W, Ford LP, Lenertz L, Wright WE, Shay JW (diciembre de 2002). "Human Ku70/80 se asocia físicamente con la telomerasa a través de la interacción con hTERT". J. Biol. Chem . 277 (49): 47242–7. doi : 10.1074/jbc.M208542200 . PMID  12377759.
  28. ^ Adam L, Bandyopadhyay D, Kumar R (enero de 2000). "La señalización de interferón alfa promueve la redistribución del núcleo al citoplasma de p95Vav y la formación de un complejo multisubunidad que involucra a Vav, Ku80 y Tyk2". Biochem. Biophys. Res. Commun . 267 (3): 692–6. doi :10.1006/bbrc.1999.1978. PMID  10673353.
  29. ^ Karmakar P, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (agosto de 2002). "El heterodímero Ku se une a ambos extremos de la proteína Werner y la interacción funcional ocurre en el extremo N-terminal de Werner". Nucleic Acids Res . 30 (16): 3583–91. doi :10.1093/nar/gkf482. PMC 134248 . PMID  12177300. 
  30. ^ Li B, Comai L (septiembre de 2000). "Interacción funcional entre Ku y la proteína del síndrome de Werner en el procesamiento de extremos de ADN". J. Biol. Chem . 275 (37): 28349–52. doi : 10.1074/jbc.C000289200 . PMID  10880505.

Lectura adicional

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