stringtranslate.com

XRCC1

La proteína reparadora de ADN XRCC1 , también conocida como proteína de complementación cruzada de reparación de rayos X 1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen XRCC1 . XRCC1 está involucrada en la reparación del ADN , donde forma complejos con la ADN ligasa III.

Función

XRCC1 está implicada en la reparación eficiente de las roturas de una sola hebra de ADN formadas por la exposición a la radiación ionizante y a los agentes alquilantes. Esta proteína interactúa con la ADN ligasa III, la polimerasa beta y la poli (ADP-ribosa) polimerasa para participar en la vía de reparación de la escisión de bases . Puede desempeñar un papel en el procesamiento del ADN durante la meiogénesis, es decir, durante la inducción de la meiosis y la recombinación en las células germinales. Un polimorfismo microsatélite poco común en este gen se asocia con el cáncer en pacientes con radiosensibilidad variable. [5]

La proteína XRCC1 no tiene actividad enzimática, pero actúa como una proteína de andamiaje que interactúa con múltiples enzimas reparadoras. El andamiaje permite que estas enzimas reparadoras lleven a cabo sus pasos enzimáticos en la reparación del ADN. XRCC1 está involucrada en la reparación de roturas de cadena sencilla, la reparación por escisión de bases y la reparación por escisión de nucleótidos . [6]

Como revisó London, [6] la proteína XRCC1 tiene tres dominios globulares conectados por dos segmentos de enlace de ~150 y 120 residuos. El dominio N-terminal de XRCC1 se une a la ADN polimerasa beta, el dominio BRCT C-terminal interactúa con la ADN ligasa III alfa y el dominio central contiene un motivo de unión de poli(ADP-ribosa) . Este dominio central permite el reclutamiento de XRCC1 a la ADP-ribosa polimérica que se forma en PARP1 después de que PARP1 se une a las roturas de cadena simple. El primer enlace contiene una secuencia de localización nuclear y también tiene una región que interactúa con la proteína de reparación de ADN REV1 , y REV1 recluta polimerasas de translesión. El segundo enlace interactúa con la polinucleótido quinasa fosfatasa (PNKP) (que procesa los extremos rotos del ADN durante la reparación por escisión de bases), aprataxina (activa en la reparación del ADN de cadena simple y la unión de extremos no homólogos) y una tercera proteína denominada factor similar a aprataxina y PNKP.

La XRCC1 tiene un papel esencial en la reparación de roturas de doble cadena mediante unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). La MMEJ es una vía de reparación de ADN muy propensa a errores que da lugar a mutaciones por deleción. La XRCC1 es una de las 6 proteínas necesarias para esta vía. [7]

Sobreexpresión en el cáncer

XRCC1 se sobreexpresa en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), [8] y en un nivel aún mayor en los ganglios linfáticos metastásicos del CPCNP. [9]

Subexpresión en el cáncer

La deficiencia de XRCC1, debido a ser heterocigoto para un gen XRCC1 mutado que codifica una proteína XRCC1 truncada, suprime el crecimiento tumoral en ratones. [10] En tres condiciones experimentales para inducir tres tipos de cáncer (cáncer de colon, melanoma o cáncer de mama), los ratones heterocigotos para esta mutación XRCC1 tuvieron un volumen o número de tumores sustancialmente menor que los ratones de tipo salvaje sometidos a los mismos tratamientos cancerígenos.

Comparación con otros genes de reparación del ADN en el cáncer

Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos habitual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 proteínas de reparación del ADN, cuando son defectuosas por mutación en células de la línea germinal, causan un mayor riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] (Véase también trastorno de deficiencia de reparación del ADN ). De forma similar, se ha descubierto con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN da como resultado un aumento de los daños no reparados del ADN que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por XRCC1 es directamente mutagénica, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, aparentemente conduce al cáncer. La reducción de la reparación de MMEJ mediada por XRCC1 mutagénica conduce a una progresión reducida del cáncer.

Envejecimiento

En las células madre derivadas de tejido adiposo humano envejecido , la reparación por escisión de bases (BER), pero no la reparación de rotura de doble cadena de ADN, está alterada. La proteína XRCC1, pero no otros factores BER, mostró un declive asociado con la edad. [11] La sobreexpresión de XRCC1 revirtió el declive asociado con la edad de la función BER.

Recuperación de un accidente cerebrovascular

El estrés oxidativo aumenta en el cerebro durante un accidente cerebrovascular isquémico , lo que genera una mayor carga sobre los mecanismos de resistencia al estrés, incluidos los encargados de reparar el ADN dañado por oxidación . En consecuencia, cualquier pérdida de un sistema de reparación que normalmente restauraría el ADN dañado puede impedir la supervivencia y el funcionamiento normal de las neuronas cerebrales . Ghosh et al. [12] informaron que la pérdida parcial de la función de XRCC1 causa un mayor daño del ADN en el cerebro y una menor recuperación del accidente cerebrovascular isquémico. Este hallazgo indica que la reparación por escisión de bases mediada por XRCC1 es importante para una recuperación rápida del accidente cerebrovascular.

Estructura

La estructura de la solución de RMN del dominio N-terminal de Xrcc1 (NTD de Xrcc1) muestra que el núcleo estructural es un sándwich beta con cadenas beta conectadas por bucles, tres hélices y dos láminas beta cortas de dos cadenas en cada lado de conexión. El NTD de Xrcc1 se une específicamente al ADN de cadena simple roto (con huecos y mellas) y a un complejo ADN-beta-Pol con huecos . [13]

Interacciones

Se ha demostrado que XRCC1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000073050 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000051768 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: Reparación de rayos X XRCC1 que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 1".
  6. ^ ab London RE (2015). "La base estructural de la reparación del ADN mediada por XRCC1". Reparación del ADN (Amst.) . 30 : 90–103. doi :10.1016/j.dnarep.2015.02.005. PMC 5580684. PMID 25795425  . 
  7. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Homología y requisitos enzimáticos de la unión de extremos alternativos dependiente de la microhomología". Cell Death Dis . 6 (3): e1697. doi :10.1038/cddis.2015.58. PMC 4385936 . PMID  25789972. 
  8. ^ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S, Sung SW, Kim JH (2010). "Importancia pronóstica de la expresión de ERCC1, BRCA1, XRCC1 y betaIII-tubulina en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con quimioterapia neoadyuvante basada en platino y taxanos y resección quirúrgica". Cáncer de pulmón . 68 (3): 478–83. doi :10.1016/j.lungcan.2009.07.004. PMID  19683826.
  9. ^ Kang CH, Jang BG, Kim DW, Chung DH, Kim YT, Jheon S, Sung SW, Kim JH (2009). "Diferencias en los perfiles de expresión del grupo 1 de complementación cruzada de reparación por escisión, el grupo 1 de complementación cruzada de reparación por rayos X y la betaIII-tubulina entre el cáncer de pulmón de células no pequeñas primario y los ganglios linfáticos metastásicos y su importancia en la supervivencia a medio plazo". J Thorac Oncol . 4 (11): 1307–12. doi : 10.1097/JTO.0b013e3181b9f236 . PMID  19745766. S2CID  30337977.
  10. ^ Pettan-Brewer C, Morton J, Cullen S, Enns L, Kehrli KR, Sidorova J, Goh J, Coil R, Ladiges WC (2012). "El crecimiento tumoral se suprime en ratones que expresan una proteína XRCC1 truncada". Am J Cancer Res . 2 (2): 168–77. PMC 3304571 . PMID  22432057. 
  11. ^ Zhang H, Cai B, Geng A, Tang H, Zhang W, Li S, Jiang Y, Tan R, Wan X, Mao Z (febrero de 2020). "La reparación por escisión de bases, pero no la reparación de la rotura de doble cadena del ADN, se ve afectada en las células madre derivadas de tejido adiposo humano envejecido". Aging Cell . 19 (2): e13062. doi :10.1111/acel.13062. PMC 6996963 . PMID  31782607. 
  12. ^ Ghosh S, Canugovi C, Yoon JS, Wilson DM, Croteau DL, Mattson MP, Bohr VA (julio de 2015). "La pérdida parcial de la proteína de andamiaje de reparación del ADN, Xrcc1, produce un aumento del daño cerebral y una reducción de la recuperación del accidente cerebrovascular isquémico en ratones". Neurobiol. Aging . 36 (7): 2319–2330. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2015.04.004. PMC 5576895 . PMID  25971543. 
  13. ^ Marintchev A, Mullen MA, Maciejewski MW, Pan B, Gryk MR, Mullen GP (septiembre de 1999). "Estructura de la solución del dominio N-terminal de la proteína de reparación de roturas de cadena sencilla XRCC1". Nature Structural Biology . 6 (9): 884–93. doi :10.1038/12347. PMID  10467102. S2CID  20325918.
  14. ^ Vidal AE, Boiteux S, Hickson ID, Radicella JP (noviembre de 2001). "XRCC1 coordina las etapas iniciales y tardías de la reparación del sitio abásico del ADN a través de interacciones proteína-proteína". The EMBO Journal . 20 (22): 6530–9. doi :10.1093/emboj/20.22.6530. PMC 125722 . PMID  11707423. 
  15. ^ Date H, Igarashi S, Sano Y, Takahashi T, Takahashi T, Takano H, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O (diciembre de 2004). "El dominio FHA de la aprataxina interactúa con la región C-terminal de XRCC1". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 325 (4): 1279–85. doi :10.1016/j.bbrc.2004.10.162. PMID  15555565.
  16. ^ ab Gueven N, Becherel OJ, Kijas AW, Chen P, Howe O, Rudolph JH, Gatti R, Date H, Onodera O, Taucher-Scholz G, Lavin MF (mayo de 2004). "Aprataxina, una nueva proteína que protege contra el estrés genotóxico". Genética molecular humana . 13 (10): 1081–93. doi : 10.1093/hmg/ddh122 . PMID  15044383.
  17. ^ Marsin S, Vidal AE, Sossou M, Ménissier-de Murcia J, Le Page F, Boiteux S, de Murcia G, Radicella JP (noviembre de 2003). "El papel de XRCC1 en la coordinación y estimulación de la reparación del daño oxidativo del ADN iniciada por la glicosilasa de ADN hOGG1". The Journal of Biological Chemistry . 278 (45): 44068–74. doi : 10.1074/jbc.M306160200 . PMID  12933815.
  18. ^ Schreiber V, Amé JC, Dollé P, Schultz I, Rinaldi B, Fraulob V, Ménissier-de Murcia J, de Murcia G (junio de 2002). "La poli(ADP-ribosa) polimerasa-2 (PARP-2) es necesaria para la reparación eficiente del ADN por escisión de bases en asociación con PARP-1 y XRCC1" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 277 (25): 23028–36. doi : 10.1074/jbc.M202390200 . PMID  11948190.
  19. ^ ab Fan J, Otterlei M, Wong HK, Tomkinson AE, Wilson DM (2004). "XRCC1 co-localiza e interactúa físicamente con PCNA". Investigación de ácidos nucleicos . 32 (7): 2193–201. doi :10.1093/nar/gkh556. PMC 407833 . PMID  15107487. 
  20. ^ Whitehouse CJ, Taylor RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (enero de 2001). "XRCC1 estimula la actividad de la polinucleótido quinasa humana en los extremos del ADN dañado y acelera la reparación de roturas de cadena sencilla del ADN". Cell . 104 (1): 107–17. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00195-7 . PMID  11163244. S2CID  1487128.
  21. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humanas mediante espectrometría de masas". Biología de sistemas moleculares . 3 (1): 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . Número de modelo:  PMID17353931. 
  22. ^ Wang L, Bhattacharyya N, Chelsea DM, Escobar PF, Banerjee S (noviembre de 2004). "Una nueva proteína nuclear, MGC5306, interactúa con la ADN polimerasa beta y tiene un papel potencial en el fenotipo celular". Cancer Research . 64 (21): 7673–7. doi :10.1158/0008-5472.CAN-04-2801. PMID  15520167. S2CID  35569215.
  23. ^ Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (diciembre de 1996). "Reconstitución de la reparación por escisión de bases de ADN con proteínas humanas purificadas: interacción entre la ADN polimerasa beta y la proteína XRCC1". The EMBO Journal . 15 (23): 6662–70. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb01056.x. PMC 452490 . PMID  8978692. 
  24. ^ Bhattacharyya N, Banerjee S (julio de 2001). "Un nuevo papel de XRCC1 en las funciones de una variante beta de la ADN polimerasa". Bioquímica . 40 (30): 9005–13. doi :10.1021/bi0028789. PMID  11467963.
  25. ^ Masson M, Niedergang C, Schreiber V, Muller S, Menissier-de Murcia J, de Murcia G (junio de 1998). "XRCC1 está específicamente asociada con la poli(ADP-ribosa) polimerasa y regula negativamente su actividad después de un daño en el ADN". Biología molecular y celular . 18 (6): 3563–71. doi :10.1128/MCB.18.6.3563. PMC 108937 . PMID  9584196. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR002706