Proteína
La proteína reparadora de ADN XRCC1 , también conocida como proteína de complementación cruzada de reparación de rayos X 1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen XRCC1 . XRCC1 está involucrada en la reparación del ADN , donde forma complejos con la ADN ligasa III.
Función
XRCC1 está implicada en la reparación eficiente de las roturas de una sola hebra de ADN formadas por la exposición a la radiación ionizante y a los agentes alquilantes. Esta proteína interactúa con la ADN ligasa III, la polimerasa beta y la poli (ADP-ribosa) polimerasa para participar en la vía de reparación de la escisión de bases . Puede desempeñar un papel en el procesamiento del ADN durante la meiogénesis, es decir, durante la inducción de la meiosis y la recombinación en las células germinales. Un polimorfismo microsatélite poco común en este gen se asocia con el cáncer en pacientes con radiosensibilidad variable. [5]
La proteína XRCC1 no tiene actividad enzimática, pero actúa como una proteína de andamiaje que interactúa con múltiples enzimas reparadoras. El andamiaje permite que estas enzimas reparadoras lleven a cabo sus pasos enzimáticos en la reparación del ADN. XRCC1 está involucrada en la reparación de roturas de cadena sencilla, la reparación por escisión de bases y la reparación por escisión de nucleótidos . [6]
Como revisó London, [6] la proteína XRCC1 tiene tres dominios globulares conectados por dos segmentos de enlace de ~150 y 120 residuos. El dominio N-terminal de XRCC1 se une a la ADN polimerasa beta, el dominio BRCT C-terminal interactúa con la ADN ligasa III alfa y el dominio central contiene un motivo de unión de poli(ADP-ribosa) . Este dominio central permite el reclutamiento de XRCC1 a la ADP-ribosa polimérica que se forma en PARP1 después de que PARP1 se une a las roturas de cadena simple. El primer enlace contiene una secuencia de localización nuclear y también tiene una región que interactúa con la proteína de reparación de ADN REV1 , y REV1 recluta polimerasas de translesión. El segundo enlace interactúa con la polinucleótido quinasa fosfatasa (PNKP) (que procesa los extremos rotos del ADN durante la reparación por escisión de bases), aprataxina (activa en la reparación del ADN de cadena simple y la unión de extremos no homólogos) y una tercera proteína denominada factor similar a aprataxina y PNKP.
La XRCC1 tiene un papel esencial en la reparación de roturas de doble cadena mediante unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). La MMEJ es una vía de reparación de ADN muy propensa a errores que da lugar a mutaciones por deleción. La XRCC1 es una de las 6 proteínas necesarias para esta vía. [7]
Sobreexpresión en el cáncer
XRCC1 se sobreexpresa en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), [8] y en un nivel aún mayor en los ganglios linfáticos metastásicos del CPCNP. [9]
Subexpresión en el cáncer
La deficiencia de XRCC1, debido a ser heterocigoto para un gen XRCC1 mutado que codifica una proteína XRCC1 truncada, suprime el crecimiento tumoral en ratones. [10] En tres condiciones experimentales para inducir tres tipos de cáncer (cáncer de colon, melanoma o cáncer de mama), los ratones heterocigotos para esta mutación XRCC1 tuvieron un volumen o número de tumores sustancialmente menor que los ratones de tipo salvaje sometidos a los mismos tratamientos cancerígenos.
Comparación con otros genes de reparación del ADN en el cáncer
Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos habitual en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 proteínas de reparación del ADN, cuando son defectuosas por mutación en células de la línea germinal, causan un mayor riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). [ cita requerida ] (Véase también trastorno de deficiencia de reparación del ADN ). De forma similar, se ha descubierto con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. [ cita requerida ] (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Por lo general, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN da como resultado un aumento de los daños no reparados del ADN que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conducen a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por XRCC1 es directamente mutagénica, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, aparentemente conduce al cáncer. La reducción de la reparación de MMEJ mediada por XRCC1 mutagénica conduce a una progresión reducida del cáncer.
Envejecimiento
En las células madre derivadas de tejido adiposo humano envejecido , la reparación por escisión de bases (BER), pero no la reparación de rotura de doble cadena de ADN, está alterada. La proteína XRCC1, pero no otros factores BER, mostró un declive asociado con la edad. [11] La sobreexpresión de XRCC1 revirtió el declive asociado con la edad de la función BER.
Recuperación de un accidente cerebrovascular
El estrés oxidativo aumenta en el cerebro durante un accidente cerebrovascular isquémico , lo que genera una mayor carga sobre los mecanismos de resistencia al estrés, incluidos los encargados de reparar el ADN dañado por oxidación . En consecuencia, cualquier pérdida de un sistema de reparación que normalmente restauraría el ADN dañado puede impedir la supervivencia y el funcionamiento normal de las neuronas cerebrales . Ghosh et al. [12] informaron que la pérdida parcial de la función de XRCC1 causa un mayor daño del ADN en el cerebro y una menor recuperación del accidente cerebrovascular isquémico. Este hallazgo indica que la reparación por escisión de bases mediada por XRCC1 es importante para una recuperación rápida del accidente cerebrovascular.
Estructura
La estructura de la solución de RMN del dominio N-terminal de Xrcc1 (NTD de Xrcc1) muestra que el núcleo estructural es un sándwich beta con cadenas beta conectadas por bucles, tres hélices y dos láminas beta cortas de dos cadenas en cada lado de conexión. El NTD de Xrcc1 se une específicamente al ADN de cadena simple roto (con huecos y mellas) y a un complejo ADN-beta-Pol con huecos . [13]
Interacciones
Se ha demostrado que XRCC1 interactúa con:
Referencias
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Enlaces externos
- Proteína complementaria cruzada de reparación de rayos X 1 en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P18887 (proteína reparadora de ADN XRCC1) en PDBe-KB .
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